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PROPRIEDADE INDUSTRIAL
IMPUGNAÇÃO DA MATÉRIA DE FACTO
ÂMBITO DO RECURSO
Sumário
SUMÁRIO (da responsabilidade do Relator- artigo 663º, nº7 do C.P.C.) :
I-Em sede de impugnação da decisão sobre a matéria de facto, o artº640º, nºs 1 e 2, do CPC, impõe ao Recorrente um triplo ónus :
- circunscrever ou delimitar o âmbito do recurso, indicando claramente os segmentos da decisão que considera viciados por erro de julgamento;
- fundamentar, em termos concludentes, as razões da sua discordância, concretizando e apreciando criticamente os meios probatórios constantes dos autos ou da gravação que, no seu entender, impliquem uma decisão diversa;
e
- enunciar qual a decisão que, em seu entender, deve ter lugar relativamente às questões de facto impugnadas.
II-Da conjugação do disposto nos artºs 639º, nº1 e 640º do CPC, resulta que para o cumprimento desse triplo ónus se exige que, pelo menos, sejam indicados nas conclusões da alegação do recurso, com precisão, os concretos pontos de facto da sentença que são objecto de impugnação, sem o que não é possível ao Tribunal de recurso sindicar eventuais erros no julgamento da matéria de facto.
III- As providências cautelares dependem praticamente em absoluto de uma ação já instaurada ou a instaurar, acautelando ou antecipando provisoriamente os efeitos da decisão definitiva, na pressuposição de que esta será favorável ao requerente, (cfr. Abrantes Geraldes, “Temas da Reforma do Processo Civil, III Volume, Procedimento Cautelar Comum”, 4.ª edição, Almedina 2010, pág. 150).
IV-A demonstração pelo requerente da titularidade do direito de propriedade industrial para os efeitos do art.345º do CPI supõe a existência dum juízo positivo por parte do juiz de que o resultado do processo principal será provavelmente favorável ao autor.
V-Tendo a acção principal da presente providência cautelar já sido julgada totalmente improcedente e totalmente procedente o pedido reconvencional deduzido pela aqui Requerida com a consequente declaração da nulidade da PT’961, por falta de novidade e de actividade inventiva, com as necessárias consequências legais (não produção de efeitos), em relação ao território nacional, por sentença ainda não transitada em julgado, tendo consequentemente o resultado do processo principal sido desfavorável às aí autoras, aqui Requerentes, importa concluir que não há probabilidade séria da existência do direito de propriedade industrial invocado, nem bonus fumus iuris para os efeitos do artº345º do CPI, conduzindo inelutavelmente à improcedência do presente procedimento cautelar.
VI- “Em sede de procedimento cautelar e relativamente à patente europeia n.º 1845961 (EP’961), deve ser julgada procedente a exceção de nulidade da patente, baseada em falta de novidade e falta de atividade inventiva, tendo fundamentalmente em conta a divulgação ao público, antes da data da prioridade, do estudo denominado Einstein-DVT”, (Acórdão do Tribunal da Relação de Lisboa de 17-09-2025; www.dgsi.jtrl.pt-Proc. nº 128/24.1YHLSB.L1, relatado pelo Sr. Juiz Desembargador Alexandre Au-Yong Oliveira, aqui 2º adjunto).
Texto Integral
I. RELATÓRIO
BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, BAYER AG e BAYER PORTUGAL LDA, intentaram, em 17-09-2024, contra STADA, LDA, procedimento cautelar não especificado, ao abrigo do artigo 345.º do Código de Propriedade Industrial, no qual formularam os seguintes pedidos:
“a) A abstenção da Requerida de importar, armazenar, fabricar, manipular, embalar, disponibilizar no circuito de distribuição, vender ou colocar à venda, direta ou indiretamente, quer em Portugal, quer para exportação, os medicamentos "RIVAROXABANO STADA - Comprimido revestido por película - 10mg, 15mg, 20mg (21/H/0053/002, 21/H/0053/003 e 21/H/0053/004) e os medicamentos "RIVAROXABANO STADA” - Cápsulas - 15mg + 20mg, 15mg e 20mg (SE/H/2173/003/DC, SE/H/2173/001/DC e SE/H/2173/002/DC), autorizadas em 5 de fevereiro de 2022 e em 1 de março de 2024, respectivamente, até 19 de Janeiro de 2026;
b) A abstenção da Requerida de importar, armazenar, fabricar, manipular, embalar, disponibilizar no circuito de distribuição, vender ou colocar à venda, direta ou indiretamente, quer em Portugal, quer para exportação, qualquer medicamento que constitua infração à PATENTE EUROPEIA EP 1845961, até 19 de Janeiro de 2026;
c) A abstenção da Requerida de vender ou ceder, por qualquer forma, a terceiros, as autorizações de introdução no mercado (AIM) dos medicamentos"RIVAROXABANO STADA - Comprimidos revestidos por película - 10mg, 15mg e 20mg (21/H/0053/002, 21/H/0053/003 e 21/H/0053/004) e os medicamentos "RIVAROXABANO STADA” - Cápsulas - 15mg + 20mg, 15mg e 20mg (SE/H/2173/003/DC, SE/H/2173/001/DC e SE/H/2173/002/DC), autorizadas em 5 de fevereiro de 2022 e em 1 de março de 2024, respectivamente, ou quaisquer outras que venham a ser aprovadas, relativas a medicamentos que contenham a substância ativa RIVAROXABANO, nas referidas dosagens, até 19 de janeiro de 2026;
d) Que a Requerida informe o Tribunal das quantidades importadas, fabricadas, embaladas, armazenadas, em distribuição, recebidas, encomendadas e comercializadas do medicamento "RIVAROXABANO STADA - Comprimido revestido por película - 10mg, 15mg, 20mg (21/H/0053/002, 21/H/0053/003 e 21/H/0053/004) e os medicamentos "RIVAROXABANO STADA” - Cápsulas - 15mg + 20mg, 15mg e 20mg (SE/H/2173/003/DC, SE/H/2173/001/DC e SE/H/2173/002/DC), autorizadas em 5 de fevereiro de 2022 e em 1 de março de 2024, respectivamente, bem como sobre o preço obtido com essas actividades;
e) A apreensão de todos os medicamentos na posse da Requerida e de terceiros (no caso de o produto já estar distribuído ou em stock que violem os direitos dos Requerentes;
f) O pagamento de uma sanção pecuniária compulsória de € 25.000,00 (vinte e cinco mil euros) por cada dia, após a decisão final do presente procedimento cautelar, em que a Requerida não cumpra qualquer das medidas impostas;
g) A apresentação ao Tribunal de todos os documentos contabilísticos e comerciais (facturas, notas de encomenda, formulários, guias de remessa, documentos aduaneiros, etc.) relativos ao fabrico, compra, importação, armazenamento, comercialização e/ou utilização dos medicamentos "RIVAROXABANO STADA - Comprimido revestido por película - 10mg, 15mg, 20mg" (21/H/0053/002, 21/H/0053/003 e 21/H/0053/004) e os medicamentos "RIVAROXABANO STADA” - Cápsulas - 15mg + 20mg, 15mg e 20mg (SE/H/2173/003/DC, SE/H/2173/001/DC e SE/H/2173/002/DC), autorizadas em 5 de fevereiro de 2022 e em 1 de março de 2024, respectivamente, ao abrigo do artigo 339.º do C.P.I.”
Para tanto, as Requerentes alegaram, em síntese, que a primeira Requerente é titular da PATENTE EUROPEIA N.º 1845961, com a epígrafe "TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS TROMBOEMBÓLICOS COM RIVAROXABANO"; que na sequência da aprovação em 5 de fevereiro de 2022 e em 1 de março de 2024, respectivamente, a Requerida obteve Autorizações de Introdução no Mercado (AIMs) para os seus medicamentos, "RIVAROXABANO STADA” - Comprimidos revestidos por película - 10mg, 15mg e 20mg e os medicamentos "RIVAROXABANO STADA” - Cápsulas - 15mg + 20mg, 15mg e 20mg, contendo RIVAROXABANO, como substância ativa, para serem comercializados em Portugal; que a Requerida tem vindo a envidar todos os esforços para lançar os referidos medicamentos no mercado português, antes do termo dos direitos da Primeira Requerente, sendo certo que os medicamentos "RIVAROXABANO STADA - Comprimido revestido por película - 10mg, 15mg, 20mg (21/H/0053/002, 21/H/0053/003 e 21/H/0053/004) e os medicamentos "RIVAROXABANO STADA” - Cápsulas - 15mg + 20mg, 15mg e 20mg (SE/H/2173/003/DC, SE/H/2173/001/DC e SE/H/2173/002/DC), autorizadas em 5 de fevereiro de 2022 e em 1 de março de 2024, respectivamente, infringem os mencionados direitos, pelo que, com o presente procedimento cautelar, as Requerentes pretendem evitar “graves prejuízos” e a “ocorrência de danos irreparáveis”.
Regularmente citada (02.10.2024), a Requerida veio deduzir Oposição em 30.10.2024 alegando, em síntese, que a Bayer não detém quaisquer direitos que impeçam a Stada de comercializar medicamentos de rivaroxabano em Portugal; que a patente EP'961 é manifestamente nula, por não cumprir os requisitos de patenteabilidade previstos na Convenção da Patente Europeia (CPE), pelo menos porque o seu objeto carece de novidade e de atividade inventiva face à informação disponível na data de prioridade sobre os ensaios clínicos de fase I e de fase II do composto rivaroxabano; que se espera que a EP'961 venha brevemente a ser declarada nula e revogada pelo Tribunal da Propriedade Intelectual de Lisboa no contexto dos pedidos de declaração de nulidade pendentes (ações de nulidade e pedidos reconvencionais de nulidade no âmbito de ações condenatórias intentadas pela Bayer), como aliás já aconteceu em França e no Reino Unido; que a patente EP'961 é uma patente de segunda geração, com um âmbito de proteção limitado, abrangendo apenas um regime terapêutico específico do rivaroxabano, e não o composto rivaroxabano enquanto tal e os medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada não são abrangidos pelo âmbito de proteção dessa patente; mais concretamente, a EP'961 protege o uso de um comprimido de libertação rápida do composto rivaroxabano para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, que é administrado uma vez ao dia, em que o composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos quando administrado por via oral a um doente humano; que a característica técnica relativa à concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos é uma característica essencial da invenção objeto da EP’961, não é uma característica intrínseca do composto rivaroxabano e não é reproduzida pelos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada; que por outro lado, o pedido da Bayer para prestação de informações e apresentação de documentos confidenciais e sensíveis relativos à venda dos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada é infundado e deve ser indeferido e as providências cautelares requeridas pela Bayer no caso em apreço devem ser indeferidas na sua totalidade; que a Bayer instaurou o presente procedimento cautelar expressamente ao abrigo no disposto no artigo 2.º da Lei n.º 62/2011 e do artigo 364.º, n.º 3 do CPC, requerendo, no artigo 8.º do requerimento inicial, que o processo fosse apensado à ação principal que corre termos junto do Juiz ... do Tribunal da Propriedade Intelectual sob o n.º de processo 330/21.8YHLSB; que a tutela dos alegados direitos da Bayer que o procedimento cautelar visa antecipar está circunscrita aos medicamentos genéricos da Stada de rivaroxabano objeto das AIMs com os números de processo SE/H/2173/001/DC, SE/H/2173/002/DC and SE/H/2173/003/DC, publicadas em 26 de agosto de 2021, em causa na ação principal; que os medicamentos denominados "Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película)" não são os mesmos que os medicamentos denominados "Rivaroxabano Stada (cápsulas)", cujas AIMs espoletaram a ação principal instaurada ao abrigo da Lei n.º 62/2011 por apenso da qual corre este procedimento cautelar; que os medicamentos "Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película)" não podem ser objeto de um procedimento cautelar que corre por apenso a uma ação principal já instaurada e cujo objeto não abrange esses medicamentos, sob pena de flagrante violação da regra da instrumentalidade e dependência do procedimento cautelar relativamente à ação principal: que não existe qualquer conexão entre os medicamentos "Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película)" e a causa de pedir da ação principal já pendente, a qual apenas diz respeito aos medicamentos "Rivaroxabano Stada (cápsulas)"; inexistindo qualquer instrumentalidade do procedimento cautelar relativamente aos medicamentos "Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película)", as providências cautelares requeridas relativamente a esses medicamentos devem inevitavelmente ser indeferidas; que se verifica a falta de legitimidade da Bayer em relação aos medicamentos “Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película)”; que o ónus da prova da violação efetiva ou da ameaça real e grave de violação recai, evidentemente, sobre o requerente da medida cautelar, no caso em apreço, a Bayer; que no requerimento inicial, a Bayer não alegou um único facto nem apresentou qualquer tipo de prova de que tivesse sido cometido qualquer ato de violação de patente no que se refere ao “Rivaroxabano Stada (cápsulas)”; que os medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)” não estão a ser comercializados em Portugal, e a Stada não comunicou ao Infarmed a intenção de lançar estes medicamentos no mercado português; que para poder invocar o artigo 345.º do CPI para requerer medidas cautelares quanto aos medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)”, a Bayer tem de alegar e demonstrar a existência de uma violação efetiva ou uma ameaça séria de violação da EP'961 invocada, sob pena de padecer de falta de interesse em agir; que a Stada limitou-se a obter as AIM para os medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)”; que a lei prevê expressamente que o pedido e a obtenção de uma AIM não são considerados atos violadores de patentes e que a AIM não pode ser recusada ou revogada com base em direitos de PI (cfr. n.º 2 do artigo 23.º-A, n.º 2 do artigo 25.º e n.º 2 do artigo 179.º do Estatuto do Medicamento); não preenchimento dos requisitos (periculum in mora) para a obtenção de medidas cautelares relativamente aos medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)”; que o requisito do periculum in mora não se encontra preenchido (de todo) em relação aos medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)”, o que deve conduzir inevitavelmente ao imediato indeferimento das medidas cautelares requeridas em relação a estes medicamentos; que como se pode verificar através da certidão emitida pelo Instituto Nacional da Propriedade Industrial, junta aos autos pela Bayer, a EP’961 tem por epígrafe: "Tratamento de distúrbios tromboembólicos com Rivaroxabano"; que a EP’961 foi pedida em 19 de janeiro de 2006, reivindicando a prioridade do pedido de patente europeia n.º 050001893, de 31 de janeiro de 2005; que a menção de concessão da EP’961 foi publicada em 22 de abril de 2015 no Boletim Europeu de Patentes; que a EP´961 foi validada em Portugal a 13 de julho de 2015 e caduca por limite de vigência a 19 de janeiro de 2026; que a EP'961 descreve a invenção como estando relacionada com "um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa numa forma farmacêutica oral a um doente que dele necessite, em que o inibidor do fator Xa tem uma concentração de semivida no plasma indicativa de um intervalo de administração bid [duas vezes ao dia] ou tid [três vezes ao dia], por exemplo, de 10 horas ou menos" (ver parágrafo [0001]); mais concretamente, a EP'961 refere-se a um regime de dosagem do composto com o nome químico "5-cloro-N({(5S)-2-oxo‐3‐[4‐(3‐oxo‐4‐morfolinil)fenil]‐1,3‐oxazolidin‐5‐il}metil)‐2‐tiofeno carboxamida", também referido na patente como "55-cloro-N({(5S)-2-oxo‐3‐[4‐-(3‐oxo‐4‐morfolinil)fenil]‐1,3‐oxazolidin‐5‐il}metil)‐2‐tiofeno carboxamida", também conhecido pelo código BAY 59-7939 ou pela DCI (Designação Comum Internacional) Rivaroxabano; que a EP'961 afirma, citando um estudo de escalonamento de dose múltipla de AA et. al. (publicado em Blood, 2003, Abstract #3004) que, para o Rivaroxabano, foi “demonstrada uma concentração de semivida no plasma de 4-6 horas no estado estacionário em seres humanos num estudo de escalonamento de dose múltipla” (ver parágrafo [0017]); que o exemplo único da EP'961 contém dados de um estudo clínico de fase II de escalonamento de dose com 642 doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca com uma duração de 7-9 dias, em que os doentes receberam 40mg do comparador, a enoxaparina, uma vez por dia, ou receberam Rivaroxabano de acordo com um dos seguintes regimes: 2,5mg duas vezes por dia, 5mg duas vezes por dia, 10mg duas vezes por dia, 20mg duas vezes por dia, 30mg duas vezes por dia ou 30mg uma vez por dia (ver parágrafos [0035] a [0045]); que o objetivo do estudo consistiu em avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do Rivaroxabano em diferentes doses orais (uma vez dia e duas vezes dia) em comparação com a enoxaparina administrada por via subcutânea na prevenção do tromboembolismo venoso; que são apresentadas duas tabelas (as Tabelas 1 e 2), em que a primeira mostra os resultados de eficácia sob a forma de redução percentual das taxas de incidência de TEV, e a segunda apresenta os resultados de segurança sob a forma de taxas de incidência percentual de hemorragia pós-operatória; de acordo com o titular da patente, os dados clínicos demonstram a eficácia e segurança da administração de rivaroxabano uma vez ao dia (od) em linha com a administração duas vezes ao dia (bid; que a EP'961 tem apenas duas reivindicações, que têm a seguinte redação:
“1. O uso de um comprimido de libertação rápida do composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2 tiofenocarboxamida para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, administrado não mais do que uma vez por dia durante pelo menos cinco dias consecutivos, em que o referido composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, quando administrado oralmente a um doente humano”.
“2. A utilização, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o distúrbio tromboembólico é o enfarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), enfarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI), angina instável, reoclusão após angioplastia ou bypass aortocoronário, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral”; que a reivindicação 1 da EP’961 inclui as seguintes características técnicas:
(i) A utilização de um comprimido de libertação rápida,
(ii) de rivaroxabano,
(iii) para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico,
(iv) administrado não mais do que uma vez por dia durante pelo menos cinco dias consecutivos,
(v) em que o composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, quando administrado oralmente a um doente humano.
Que a reivindicação dependente 2 da EP'961 serve apenas para especificar os distúrbios tromboembólicos de acordo com a reivindicação 1; que no entanto, tal como referido na patente EP'961, a utilização do Rivaroxabano no tratamento de distúrbios tromboembólicos já era conhecida à data de prioridade (cf. parágrafos [0008] e [0015] da EP'961) e além disso, a EP'961 sucede à Patente Europeia n.º 1261606 (EP'606), que era a patente de base que protegia o ingrediente ativo Rivaroxabano enquanto tal e a sua utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos, pelo que o contributo técnico da EP'961 é, portanto, nulo e serve apenas para prolongar artificialmente a proteção através de patente do composto Rivaroxabano para o tratamento de distúrbios tromboembólicos com base num alegado regime de dosagem surpreendente, novo e inventivo; que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade do EP’961, que a semivida do Rivaroxabano é dependente da dose e muitas vezes superior a 10 horas; que a Câmara Técnica de Recurso do IEP fez uma avaliação errada da atividade inventiva da EP'961 e, mais importante, não teve em consideração toda a técnica anterior disponível na data de prioridade; que encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas; que antes da data de prioridade da EP'961, tinham já sido realizados vários estudos clínicos sobre o ingrediente ativo Rivaroxabano por investigadores que trabalhavam com ou para a Bayer, tendo alguns resultados desses estudos sido divulgados na 45ª Reunião Anual da “American Society of Hematology”, realizada em San Diego, EUA, entre 6 e 9 de dezembro de 2003 (a "Conferência ASH "), tendo esses resultados sido publicados, entre outros, nos seguintes documentos:
1. O Poster de BB et al., intitulado “Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Subjects”,cujas conclusões são os seguintes :
• O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular).
• O efeito do BAY 59-7939 na geração de trombina foi demonstrado em ensaios sem plaquetas e em ensaios à base de PRP. Em contraste, os inibidores indiretos do FXa que não é protegido pelo complexo plaquetas-protrombinase
• O BAY 59-7939 não só inibiu o tempo de atraso da geração de trombina (PITT-Tc), como também teve um efeito profundo tanto na extensão máxima da geração de trombina (Pico ETP) como na quantidade total de trombina gerada (ETP-AUC). Esta observação sugere uma característica adicional do BAY 59-7939, uma vez que os inibidores do FXa mais fracos prolongam apenas o tempo de atraso sem afetar a quantidade total de geração de trombina.
• Alguns parâmetros (por exemplo, pico ETP) indicam um efeito farmacodinâmico duradouro do BAY 59-7939, o que sugere adequação para um regime de dosagem uma vez por dia.
• Os efeitos do BAY 59-7939 oral na geração de trombina intrínseca e extrínseca e PICT, que são mediados pela inibição direta do FXa, indicam que o BAY 59-7939 é um anticoagulante promissor que merece investigação clínica adicional.”
2. O Resumo de BB et al. intitulado “Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Subjects”, Blood, 2003, vol. 102, 16 November 2003, Abstract #3003, refere-se ao mesmo estudo que o Poster BB, afirmando na conclusão o seguinte :
Que o "BAY 59-7939 exibiu inibição da geração de trombina dependente da dose, quer nas plaquetas, quer no plasma, utilizando estímulos extrínsecos (FT) ou intrínsecos (colagénio) para ativação plaquetária. Que uma dosagem única de 30 mg exerceu um efeito sustentado em alguns ensaios de geração de trombina até 24 horas.”.
3. O Resumo de AA et al. intitulado “Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in healthy male subjects”, Blood, 2003, vol. 102, 16 November 2003, Abstract #3004, doravante Resumo AA #3004), que é afirmado o seguinte: “As mudanças relevantes nos parâmetros PD ainda estavam presentes após 12 horas. Os parâmetros de segurança padrão não foram afetados e não foram observados sinais ou sintomas de hemorragia em todo o intervalo posológico. Além disso, o BAY 59-7939 não afetou o tempo de hemorragia em nenhuma dosagem. Foi observado um aumento proporcional à dosagem na AUC após a primeira dosagem e no estado estacionário. A Cmax foi atingida após 2,5-4 horas; A semivida terminal foi de 4 a 6 horas. Não houve indicação de acumulação indevida do fármaco para além do estado estacionário para todos os seis regimes posológicos. Este estudo demonstrou que o BAY 59-7939 tem farmacodinâmica e farmacocinética dependentes de dose previsíveis sem sinais ou sintomas de hemorragia. Em conclusão, a administração oral de BAY 59-7939 foi segura e bem tolerada em dosagens até 30mg duas vezes por dia.”
O Poster BB deve ser lido em conjunto com o Resumo correspondente (Resumo #3003) e com o Resumo de AA (Resumo #3004).
Estudos de fase II
No entanto, à data de prioridade da EP'961, já estavam a decorrer estudos clínicos de fase II com o Rivaroxabano.
Um desses estudos de fase II com Rivaroxabano que estava a decorrer é o chamado estudo Einstein-DVT (IMP 11528 - NCT00395772), no qual foram testadas três doses uma vez ao dia (od) de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano em doentes com trombose venosa profunda (TVP).
Os resultados desse estudo Einstein-DVT foram reportados num artigo de CC et al. publicado na revista Blood, de 15 de setembro de 2008, Volume 112, Número 6, páginas 2242 a 2247.
O estudo Einstein-DVT teve início em dezembro de 2004 e terminou em dezembro de 2005, de acordo com o extrato do sítio web “clinicaltrials.gov” relativo ao ensaio clínico NCT00395772.
As informações disponíveis no sítio web da Bayer indicam que o tratamento do primeiro doente do estudo Einstein-DVT teve início em 24 de dezembro de 2004, de acordo com o documento “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/).
O Formulário de Consentimento do doente desse estudo Einstein-DVT, datado de 22 de novembro de 2004, mas obviamente aprovado ainda antes dessa data, foi disponibilizado ao público antes da data de prioridade da EP'961.
Com efeito, o Comité de Revisão de Ética Médica do Hospital e da Faculdade de Medicina da Universidade de Groningen emitiu um parecer sobre o estudo Einstein-DVT em 23 de novembro de 2004, com base, nomeadamente, no Formulário de Consentimento.
Como o estudo Einstein-DVT teve início em dezembro de 2004 e o primeiro doente foi tratado em 24 de dezembro de 2004, infere-se que a seleção e a inscrição dos participantes nesse estudo tiveram lugar muito antes desta data e, em qualquer caso, antes da data de prioridade da EP'961 (29 de janeiro de 2005).
Portanto, o Formulário de Consentimento relativo ao estudo Einstein-DVT foi aprovado e distribuído aos participantes efetivos e potenciais desse estudo clínico antes da data de prioridade da EP'961.
Os participantes no estudo Einstein-DVT receberam também, antes do início do estudo, um Folheto de Informação ao Doente sobre o estudo, que é uma espécie de “passaporte médico” que o doente deve trazer consigo por razões de segurança, para que os outros interessados (hospital, médico de família ou dentista) possam ser informados da participação do doente no estudo.
Os doentes do estudo Einstein-DVT não estavam sujeitos a quaisquer restrições de confidencialidade.
De facto, de acordo com artigo CC et al. 2008, página 2243, coluna da esquerda, secção “Study Design”, o estudo Einstein-DVT foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia, o que significa que não foram impostas restrições de confidencialidade aos doentes; que além disso, o Folheto Informativo foi entregue aos doentes com o objetivo explícito de que estes o mostrassem ao seu médico de clínica geral, dentista e a outros cuidadores de saúde; que o Formulário de Consentimento e o Folheto Informativo entregues aos participantes efetivos e potenciais do estudo Einstein-DVT estavam, portanto, disponíveis ao público antes da data de prioridade da EP'961 e, por isso, constituem estado da técnica anterior.
• O estudo Einstein-DVT
O estudo Einstein-DVT é um estudo de fase II de determinação de dose com Rivaroxabano.
O estudo Einstein-DVT envolveu a administração de três doses orais uma vez ao dia de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano, ou o comparador, a mais de 500 doentes com trombose venosa profunda aguda.
O estudo Einstein-DVT teve como objetivo determinar a dosagem de uma vez ao dia ótima de Rivaroxabano para o tratamento da TVP em comparação com o tratamento habitual (ver Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo”).
As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida (ver Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo”, onde se afirma que os comprimidos têm uma ação rápida).
O racional da equipa de investigadores para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP baseou-se na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas (ver CC 2008, página 2242, sob o título “Introdução”).
A randomização dos doentes teve início em dezembro de 2004 e o tratamento do primeiro doente teve lugar em 24 de dezembro de 2004.
Foi obtido o Consentimento Informado por escrito de todos os doentes que participaram no estudo Einstein-DVT, de acordo com a Declaração de Helsínquia (ver CC 2008, página 2243, sob o título “Conceção do Estudo”).
A conceção do estudo Einstein-DVT e a aprovação do protocolo do estudo ocorreram, evidentemente, antes de dezembro de 2004 e, por conseguinte, antes da data de prioridade da EP'961 (29 de janeiro de 2005).
Falta de novidade da EP’961:
Todas as características da reivindicação 1 da EP'961 são divulgadas no Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
O Formulário de Consentimento divulga que o Rivaroxabano foi administrado uma vez ao dia sob a forma de comprimidos de libertação rápida para o tratamento da TVP, uma doença tromboembólica.
Por conseguinte, a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, já estavam verificadas.
O que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injeções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento.
Por conseguinte, o estudo Einstein-DVT já não tem como objetivo testar a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administração uma vez ao dia, mas tão só encontrar a dose mais adequada (ótima) para esse modo de administração única diária já conhecido (od).
O facto de o tratamento durar pelo menos cinco dias consecutivos é uma característica implícita para o perito na técnica, uma vez que as doenças tromboembólicas, como a TVP, requerem sempre um tratamento mais prolongado.
Por sua vez, a caraterística da reivindicação 1 da EP'961, segundo a qual o composto tem uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, não pode ser considerada nova, seguindo a tese da titular da patente (Bayer) de que é uma caraterística redundante e inerente ao composto Rivaroxabano.
Assim, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT apresenta, implícita ou explicitamente, mas de forma direta e inequívoca, todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961.
Falta de atividade inventiva da EP’961:
Mesmo que se reconheça uma novidade formal ao objeto da EP'961, o que não se concede, não se vislumbra como é que o objeto da EP'961 teria uma atividade inventiva em comparação com a divulgação constante do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
A EP'961 diz respeito a um regime de frequência de administração de Rivaroxabano, nomeadamente uma dosagem de uma vez ao dia (od), para o tratamento de doenças tromboembólicas, incluindo a TVP.
Antes da data de prioridade da EP'961, o perito na técnica teria tido conhecimento, através do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT, de que tinha sido iniciado um estudo clínico de fase II para determinar a dosagem ótima para uma administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, em que os doentes eram tratados com doses de 20mg, 30mg ou 40mg de Rivaroxabano uma vez ao dia.
Por conseguinte, seria óbvio para um perito na técnica investigar uma dosagem de uma vez por dia de Rivaroxabano para o tratamento de doenças tromboembólicas, o que conduz diretamente ao objeto da EP'961, que não se baseia, portanto, em atividade inventiva logo por essa simples razão.
Assim, a invenção reivindicada na EP'961 não é substancialmente diferente do que já era conhecido através do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
A realização de um estudo que já foi planeado e aprovado por alguém devidamente qualificado não é, obviamente, suficiente para estabelecer uma atividade inventiva
Aliás, a EP’961 não apresenta qualquer avanço técnico em relação ao que havia sido divulgado no estudo Einstein-DVT.
Efetivamente, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes.
Por conseguinte, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT proporciona ao perito na técnica mais informações do que a EP’961, cujo exemplo faz apenas referência a uma dose de uma vez ao dia (od) de 30mg.
Como a EP’961 não apresenta qualquer avanço técnico em relação ao estado da técnica, não pode obviamente possuir atividade inventiva.
A EP'961 continua a carecer de atividade inventiva pelas razões a seguir expostas, utilizando a abordagem problema-solução adotada pelo Instituto Europeu de Patentes.
Falta de atividade inventiva face ao Formulário de Consentimento
O Formulário de Consentimento descreve outro estudo de fase II com Rivaroxabano da Bayer em doentes com TVP aguda (estudo Einstein-DVT), sem apresentar resultados, mas com o objetivo de identificar a dosagem ideal para a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano, o que significa que já teria sido verificado e dado como assente anteriormente que a dosagem de uma vez a dia de Rivaroxabano é segura e eficaz.
Ao aplicar a abordagem problema-solução, pode assumir-se que a divulgação de resultados que confirmam a segurança e a eficácia da administração uma vez ao dia de Rivaroxabano que consta da EP'961 constitui a única diferença face ao estado da técnica.
Com base neste raciocínio, o problema técnico objetivo deve ser formulado como sendo a verificação de que a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano é segura e eficaz no tratamento de doenças tromboembólicas.
Carácter óbvio:
O Formulário de Consentimento descreve que os doentes receberam Rivaroxabano em doses orais de uma vez ao dia de 20mg, 30mg ou 40mg para o tratamento da TVP, uma doença tromboembólica.
O perito na técnica, confrontado com o problema técnico objetivo baseado no Formulário de Consentimento, realizaria obviamente um estudo para verificar se os referidos regimes de dosagem de uma vez ao dia de Rivaroxabano seriam seguros e eficazes.
Por conseguinte, a invenção reivindicada na reivindicação 1 da EP’961 decorre diretamente do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
O que restaria ao perito na técnica fazer seria apenas realizar o estudo com as dosagens indicadas no Formulário de Consentimento para verificar se a frequência de administração de uma vez ao dia em, pelo menos, algumas das referidas doses é segura e eficaz no âmbito da patente (ou seja, suficientemente segura e eficaz para justificar estudos clínicos adicionais com Rivaroxabano).
Este facto não é inovador e não é obviamente suficiente para atribuir atividade inventiva à EP'961.
Além do mais, havia fortes incentivos para que o perito na técnica efetuasse esse estudo.
Portanto, o desafio do perito na técnica seria apenas identificar a dosagem ótima dessa administração de uma vez ao dia do Rivaroxabano, ou seja, o equilíbrio mais favorável entre a segurança e a eficácia no tratamento da TVP.
O perito na técnica tinha ainda conhecimento de que os estudos de fase II estão sujeitos a requisitos de aprovação exigentes e extensos por parte das autoridades regulamentares e dos comités de ética (e, tal como explicado anteriormente, o Conselho de Revisão Ética do Hospital Universitário de Groningen aprovou o estudo Einstein-DVT em 23 de novembro de 2004), e, também, que os estudos se baseiam nos dados dos estudos anteriores pré-clínicos e de fase I.
Assim, o facto de o estudo Einstein-DVT ter sido aprovado antes da EP’961 criaria uma forte expetativa ao perito na técnica de que a dosagem de uma vez ao dia seria segura e eficaz.
Por outro lado, não existia qualquer informação no Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT que desse ao perito na técnica razões para duvidar que a dosagem de uma vez ao dia de Rivaroxabano fosse segura e eficaz.
E o perito na técnica teria assim chegado à alegada invenção reivindicada na EP'961.
Falta de atividade inventiva da EP'961 face ao Poster BB, em combinação com o Resumo BB # 3003 e os Resumo AA # 3004
É inquestionável que tanto os estudos de fase I de BB e de AA, divulgados no Poster BB, no Resumo BB # 3003 e no Resumo AA # 3004, ensinam ao perito na técnica que o Rivaroxabano foi seguro, bem tolerado e mostrou um efeito anticoagulante previsível sem sinais ou sintomas de hemorragia.
É também indiscutível que, com base nos resultados dos estudos de fase I, o Rivaroxabano prosseguiria para investigação clínica adicional em doentes (ou seja, para estudos de fase II).
A única diferença entre o estado da técnica anterior mais próximo e a EP'961 reside no facto de os estudos de fase I não terem sido realizados em doentes reais.
Portanto, o problema técnico objetivo da EP'961 consiste em saber se o perito na técnica conduziria um estudo de fase II incluindo uma dosagem diária de Rivaroxabano com uma expectativa razoável de sucesso.
Carácter óbvio:
Com base nos dados dos estudos de fase I bem-sucedidos do Rivaroxabano divulgados nos documentos de BB e AA, é óbvio que o perito na técnica iria conduzir um estudo de fase II para o desenvolvimento subsequente do Rivaroxabano.
E era do conhecimento geral comum que esses estudos clínicos de fase II têm como objetivo determinar o intervalo de dosagem e a frequência de dosagem mais adequados para um fármaco
A seleção da frequência de dosagem não corresponde a mais do que testes de rotina de tentativa e erro por parte de um perito na técnica no contexto do desenvolvimento de fármacos, o que significa que a EP'961 carece de atividade inventiva apenas por esta razão.
Os autores do estudo de BB, que são cientistas, investigadores e clínicos de renome, que estavam a trabalhar para a Bayer no contexto do desenvolvimento do Rivaroxabano, afirmaram ao perito na técnica que os dados sugeriam a adequação do Rivaroxabano para uma dosagem de uma vez dia devido ao seu efeito farmacodinâmico de longa duração (ver as conclusões no Poster BB).
Estes fatores encorajariam fortemente um perito na técnica a considerar uma dosagem de uma vez por dia de Rivaroxabano, pelo menos como alternativa à dosagem de duas vezes ao dia.
O facto de os estudos de fase I realizados por BB e AA terem sido realizados em indivíduos saudáveis e não em doentes não é relevante uma vez que essa circunstância não exclui que se possam ser tiradas conclusões de eficácia e de segurança com base nos resultados desses estudos.
O Rivaroxabano exerce a sua eficácia inibindo a geração de trombina e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
Uma vez que o Poster BB revela que o Rivaroxabano pode inibir a geração de trombina em sujeitos saudáveis com uma dosagem única de 30mg até 24 horas, não se vislumbra qualquer razão para que tal não suceda em doentes.
É de notar que os estudos de fase II só são realizados se os estudos de fase I (como os de BB e de AA) sugerirem, com um grau certeza suficiente, que o fármaco pode ser eficaz e seguro no tratamento de doentes, o que nem sequer pode ser questionado nos presentes autos, uma vez que já estavam em curso à data da data de prioridade da EP'961 estudos de fase II com Rivaroxabano (o estudo Einstein-DVT e o estudo com doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca reportado na patente).
Uma vez que as vantagens de se administrar uma dosagem de uma vez por dia face a uma dosagem de várias vezes ao dia, em termos de "adesão" dos doentes, são óbvias, o perito na técnica ter-se-ia naturalmente focado numa dosagem de uma vez por dia.
E, na data de prioridade, o perito na técnica sabia que no estudo Einstein-DVT os doentes receberam doses de uma vez ao dia de Rivaroxabano na forma de comprimidos de liberação rápida.
Assim, à luz dos ensinamentos de BB, seria absolutamente óbvio usar uma dosagem de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento de um distúrbio tromboembólico.
Sem prejuízo, os estudos de AA referidos no Resumo #3004 forneceram resultados promissores em termos de segurança e eficácia.
Assim, seria inerentemente óbvio que o perito na técnica investigasse mais a fundo, na fase II, diferentes dosagens de uma e de duas vezes ao dia.
Mais uma vez, não é inventivo investigar intervalos de dosagem e frequências de administração já conhecidos, uma vez que este tipo de investigação é exatamente o objetivo dos estudos de fase II, onde geralmente se procura encontrar a dosagem e a frequência de administração ótimas.
Como consequência de ações de rotina, no âmbito dos estudos de fase II do Rivaroxabano, o perito na técnica encontraria o regime de dosagem de uma vez por dia reivindicado na EP'961.
O perito na técnica também sabia que o estudo de AA foi realizado em indivíduos jovens saudáveis do sexo masculino e que os doentes com distúrbios tromboembólicos são geralmente pessoas idosas.
Assim, o perito na técnica que lesse a semivida de 4‐6 horas mencionada por AA entenderia que estes tempos de semivida podem ser consideravelmente mais longos em doentes reais.
Assim, o perito na técnica seria levado a considerar a semivida de 9-12 horas relatada no Poster BB, apesar da semivida de 4-6 horas relatada no Resumo de AA; BB refere-se a AA e o ensaio foi conduzido pela Bayer.
Assim, é evidente que o perito na técnica consideraria os resultados de BB; que
a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12 horas, mas omitiu esse facto na patente EP'961; que no caso em apreço, o perito na técnica tinha uma expectativa razoável de sucesso em relação à dosagem de uma vez ao dia já com base nos resultados positivos dos estudos de fase I de AA, mas esta expectativa de sucesso teria sido ainda mais reforçada pelo Poster BB, no qual o Rivaroxabano é considerado adequado para uma dosagem única diária; que além disso, o perito na técnica seria motivado a desenvolver um tratamento com a mesma, ou maior, conveniência para o doente do que o padrão clínico usado à época – o fármaco injetável enoxaparina; que o perito na técnica seria motivado a desenvolver um medicamento que pudesse ser administrado por via oral (em vez de uma injeção) e numa frequência de uma vez ao dia para melhor conveniência e adesão ao tratamento; que por todas as razões acima, entre outras, o perito na técnica estaria altamente motivado para testar uma dosagem de uma vez por dia de Rivaroxabano nos estudos de fase II, tornando óbvio o objeto da reivindicação 1 da EP'961 face ao estado da técnica; tendo em conta o que precede, o objeto da reivindicação 1 da EP'961 é óbvio em relação ao estado da técnica e não se baseia em atividade inventiva; que a nulidade da reivindicação independente 1 conduz automaticamente também à nulidade da reivindicação dependente 2 da EP'961; que já foram proferidas algumas decisões por outros tribunais europeus sobre a validade da EP'961, reconhecendo a patente como válida; que recentemente, foram proferidas decisões em França e no Reino Unido a revogar a EP'961 com base na falta de atividade inventiva; que a EP'961 mostra-se viciada de nulidade por não preencher os requisitos de patenteabilidade previstos na CPE, nomeadamente por carecer de novidade e/ou de atividade inventiva, sendo nula, a EP'961 é inoponível contra terceiros e não pode ser objeto de violação pelo lançamento no mercado nacional dos medicamentos genéricos Rivaroxabano Stada; que não houve violação da EP'961; que a EP’961 tem apenas duas reivindicações, com a seguinte redação:
1. O uso de um comprimido de libertação rápida do composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, administrado não mais do que uma vez por dia durante pelo menos cinco dias consecutivos, em que o referido composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, quando administrado oralmente a um doente humano.
2. A utilização, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o distúrbio tromboembólico é o enfarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), enfarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI), angina instável, reoclusão após angioplastia ou bypass aortocoronário, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral.
Os medicamentos Rivaroxabano da Stada não violam a EP'961, na medida em que muitas das referidas características técnicas da reivindicação 1 não são reproduzidas; que a dosagem de 2,5 mg não está indicada para um regime de uma vez por dia: os comprimidos revestidos por película de rivaroxabano 2,5mg da Stada devem ser administrados apenas duas vezes por dia e não num regime posológico diário; que assim, os medicamentos Rivaroxabano Stada 2,5mg comprimidos revestidos por película estão fora do âmbito da reivindicação 1 e não violam a patente EP'961; que os medicamentos Rivaroxabano Stada não têm uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos; que a EP'961 requer que o composto tenha uma concentração semivida no plasma de 10 horas ou menos quando administrado por via oral a um doente humano; que o cerne da invenção da EP'961 reside precisamente na descoberta - alegadamente surpreendente - de que a administração uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com uma semivida de concentração no plasma de 10 horas ou menos também é eficaz e tão eficaz como a administração duas vezes por dia; que os medicamentos Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película e cápsulas) não têm uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos quando administrados aos doentes e, por esta razão, não satisfazem esta caraterística essencial da invenção reivindicada; que o ónus da prova da violação da EP'961 recai inteiramente sobre a Bayer e, neste caso, cabia à Bayer provar que o Rivaroxabano Stada (comprimidos revestidos por película e cápsulas) cumpre todas as caraterísticas reivindicadas e tal não se verificou; que as cápsulas de Rivaroxabano da Stada não são um comprimido de libertação rápida; que uma das características técnicas relevantes da reivindicação independente 1 da EP'961 é o uso de um comprimido de libertação rápida; que os medicamentos genéricos de Rivaroxabano Stada (cápsulas) não estão sob a forma de comprimidos de libertação rápida, mas sim sob a forma de cápsulas; que a Bayer tentou inicialmente proteger a utilização de qualquer forma farmacêutica oral, de acordo com as reivindicações incluídas no pedido de patente internacional WO2006/079474 com base no qual foi apresentada a EP'961; que em 24.1.2011, na sequência do relatório de exame de 26.7.2010, em que o examinador do IEP levantou objeções sobre a novidade e a atividade inventiva, a Bayer alterou as reivindicações da EP'961, nomeadamente para restringir o âmbito das reivindicações especificamente a um comprimido de libertação rápida de rivaroxabano; que na resposta ao examinador, a Bayer referiu que o rivaroxabano é administrado sob a forma de comprimido de libertação rápida, o que não foi mencionado em pormenor na técnica anterior citada pelo examinador do IEP, e que era surpreendente o facto de a administração de rivaroxabano sob a forma de comprimido de libertação rápida uma vez por dia ser suficiente para a terapia reivindicada; que a EP'961 descreve que as cápsulas são possíveis formas de dosagem oral que podem ser utilizadas no contexto da invenção, mas na reivindicação independente 1 a forma de dosagem oral estava limitada a um comprimido de libertação rápida; que os dados clínicos que apoiam o alegado contributo técnico da invenção subjacente à EP'961, incluídos no Exemplo 1 da EP'961, referem-se apenas à administração de comprimidos de libertação rápida de rivaroxabano e não a outras formas de dosagem oral; que a Bayer decidiu intencionalmente excluir a proteção de outras formas de dosagem oral de rivaroxabano e pretendia uma conformidade estrita com a forma especificada de comprimidos de libertação rápida; que além disso, a cápsula Rivaroxabano Stada representa uma melhoria técnica em relação à formulação em comprimidos; que os medicamentos Rivaroxabano Stada (cápsulas) não violam as reivindicações 1 e 2 da EP'961; que a Bayer não alegou um único facto relativo às vendas efetivas ou iminentes do Rivaroxabano Stada (cápsulas), o que leva a que também não esteja preenchido o requisito do fumus boni iuris para a ordenação de medidas cautelares relativas ao Rivaroxabano Stada (cápsulas); que as decisões do Tribunal Distrital de Munique, bem como a decisão do Tribunal de Comércio de Valência, foram proferidas ex parte, ou seja, o Tribunal decidiu sem considerar quaisquer argumentos de defesa das requeridas nesses processos; que a Finlândia, a presunção de validade de uma patente reveste-se de grande importância e dificilmente pode ser ultrapassada de forma superficial; que vários outros tribunais indeferiram providências cautelares requeridas pela Bayer contra empresas de genéricos, incluindo tribunais com uma experiência significativa em litígios sobre patentes; que o Tribunal de Paris indeferiu a providência cautelar requerida pela Bayer contra a Zentiva, reconhecendo que o produto Rivaroxabano da Zentiva não viola a patente EP'961; que o Tribunal de Recurso de Estocolmo decidiu indeferir a providência cautelar movida pela Bayer contra a Stada; que recentemente, o Tribunal de Recurso de Patentes e Comércio de Estocolmo confirmou, através de um acórdão que não admite recurso, a decisão de primeira instância que indeferiu as providências cautelares apresentadas pela Bayer contra a Stada; que o Tribunal Marítimo e Comercial da Dinamarca decidiu indeferir a providência cautelar movida pela Bayer contra a Stada (e outros) com o fundamento de a Bayer não ter demonstrado que os medicamentos genéricos de rivaroxabano em causa teriam uma semivida igual ou inferior a 10 horas, excluindo assim a violação da EP'961 pelos referidos medicamentos genéricos; que também o Tribunal de Talin, na Estónia, decidiu rejeitar as providências cautelares requeridas pela Bayer contra a Stada naquela jurisdição; improcedência do pedido da Bayer de obtenção de documentos e informações confidenciais; que este processo é um mero procedimento cautelar ao abrigo do artigo 345.º do CPI, onde obviamente não está em causa a reparação de um dano; que a patente em causa EP'961 é uma patente europeia concedida pelo Instituto Europeu de Patentes e que a patente europeia produz os mesmos efeitos e está sujeita às mesmas condições que uma patente nacional, salvo disposição em contrário, concluindo pela total improcedência do presente procedimento cautelar e, consequentemente, ser a Stada absolvida de todos os pedidos.
Por requerimento de 21-11-2024, as Requerentes pronunciaram-se sobre as exceções invocadas pela Requerida na sua Oposição pugnando pela sua improcedência,
impugnaram os documentos juntos pela Requerida, concluindo pela total procedência do presente procedimento cautelar e pela condenação da Requerida nos exactos termos peticionados, com as legais consequências.
Por requerimento de 19/12/2024 a Requerida pronunciou-se sobre os documentos e relatórios dos peritos juntos pelas Requerentes com a sua resposta.
Por requerimento de 16/01/2025 os Requerentes pronunciou-se sobre os documentos juntos pela Requerida no seu requerimento que antecede.
Por despacho de 21/01/2025 foi determinado nos termos do artigo 352.º do CPI, que sejam tratados como confidenciais os documentos juntos como “Doc.6” e “Doc.9” pela Requerida, nos mesmos termos, já determinados, para o acesso aos documentos do INFARMED.
Por despacho de 30/01/2025 foi nomeado o Senhor Prof. Dr. DD para assessorar o tribunal durante a produção de prova nos presentes autos.
Realizou-se audiência de julgamento, comportando várias sessões, em concreto:
i. 28 de Maio de 2025 (com início pelas 09:30h e terminus às 16:43mn),
ii. 30 de Maio de 2025 (com início pelas 09:30h e terminus às 16:58mn),
iii. 02 de Junho de 2025 (com início pelas 09:30h e terminus às 17:09mn),
iv. 04 de Junho de 2025 (com início pelas 09:30h e terminus às 17:00h),
v. 05 de Junho de 2025 (com início pelas 09:30h e terminus às 16:28mn)
vi. 09 de Julho de 2025 (com início pelas 09:30h e terminus às 16:15mn).
Após julgamento, o tribunal a quo proferiu decisão final em 21-08-2025 (doravante sentença recorrida), julgando o procedimento cautelar totalmente improcedente e indeferindo todas as providências cautelares requeridas.
De tal sentença vieram as Requerentes interpor o presente recurso de apelação, inclusive, com pedido de reapreciação da prova gravada, apresentando as seguintes
conclusões do recurso (reprodução integral) :
“ A. ENQUADRAMENTO: A presente providência cautelar tem por referência a EP ‘961 (com data de limite de vigência de 19 de janeiro de 2026), tendo sido espoletada pelo início da comercialização da Recorrida dos seus medicamentos genéricos contendo rivaroxabano durante a vigência daquele direito.
A. B. A Recorrida, na sua Oposição, invocou a invalidade da EP ‘961 por falta de novidade e atividade inventiva, juntando, para o efeito, documentos do estado da técnica que, na sua maioria, se reportam a estudos clínicos de fase I (isto é, estudos clínicos em voluntários saudáveis).
C. A grande maioria dos documentos juntos pelas Recorridas foram analisados pela Câmara Técnica de Recursos do EPO, que, tendo de decidir as 15 (quinze) oposições apresentadas à EP ‘961, concluiu pela validade desta, considerando que a eficácia e segurança clínica apenas pode ser aferida em ensaios de fase II (isto é, estudos clí-nicos em doentes) e não em ensaios de fase I.
A. D) O cerne do ensinamento técnico da patente EP'961 é a invenção de administrar uma forma de dosagem oral com um perfil de libertação rápida do ingrediente farma-cêutico ativo rivaroxabano apenas uma vez por dia e, ainda assim, conseguir um tratamento eficaz e seguro das doenças tromboembólicas – cfr. parecer da Dra. EE, Doc. 5 do requerimento de 08.05.2025 junto à ação principal.
E) IMPUGNAÇÃO DA MATÉRIA DE FACTO: IMPUGNAÇÃO FACTO 1.62: As Recorrentes não encontram qualquer base para sustentar este facto, tendo resultado de todo o julgamento a complexidade subjacente a encontrar um regime de dosagem para um medicamento contendo rivaroxabano. Aliás, resultou do julgamento que os anticoagulantes de ação direta sobre o factor Xa apresentam um equilíbrio muito difícil entre sobre-dosagem (levando a hemorragias) e subdosagem (levando a coágulos), não sendo possível transferir resultados dos anticoagulantes convencionais para estes, atento o seu novo mecanismo de ação – cfr. depoimento Prof. FF [00:37:42]-[00:39:30] e [00:24:08]-[00:46:24] (p. 119 et seq), devendo dar-se como provado que:
Os ensaios clínicos com anticoagulantes traziam na data de prioridade es-peciais desafios, na medida em que a terapêutica com anticoagulantes é um acto de equilíbrio difícil que pode ser muito perigoso para os doentes, espe-cialmente se - como era o caso do rivaroxabano à data de prioridade da pa-tente EP'961 em 2005 - se tratar de uma substância ativa completamente nova e clinicamente não desenvolvida.
F) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.66: O Tribunal identifica neste facto 6 documentos como os documentos da 45.ª Reunião Anual da American Society of Hematology, aí incluindo o “Poster de BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers". Ora, a Recorrida não provou, como era seu ónus, que o poster em questão corresponde à versão final e que foi efetivamente exposta na conferência em questão. O documento não está datado e nenhuma das testemunhas da Recorrida esteve presente no Congresso para atestar que o poster foi exposto com aquele conteúdo – cfr. parecer da Dra. EE, Doc. n.º 5 com o Requerimento das Recorrentes de 08.05.2025 na ação principal (ref.ª 52231644). Deve dar-se por não provado que:
O Poster de BB et al. foi apresentado na 45.ª Reunião Anual da “Ameri-can Society of Hematology” em S. Diego, 2003.
A. G) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.68: O poster de BB não se refere a um estudo clínico com vista a determinar a eficácia do Rivaroxabano, o que é impossível em fase I, como esclarece a testemunha da Recorrida, Prof. GG, minuto [00:19:07]-[00:19:29], p. 347. Além do mais, os estudos de BB são de cariz académico – cfr. Prof. FF, minuto [00:19:29] (p. 130). Como tal, a redação deste facto deverá contar com as eliminações a laranja e os acrescentos a azul:
O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar a eficácia o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trom-bina em sujeitos saudáveis do sexo masculino, através de testes experimentais.
A. H) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.71: O Tribunal conclui que “PICT” é o tempo de coagulação induzida por plaquetas, contudo, decorreu claro do depoimento das testemunhas Pro-fessora FF e Prof. HH que BB se enganou na designação do teste PICT. Tal é comprovado pela declaração de próprio BB junta pela Recorrida no seu requerimento de 30 de janeiro de 2025. Destarte, este facto deveria ser considerado não provado, ou, no mínimo, sujeito à redação seguinte com as eliminações a laranja e os acrescentos a azul:
As avaliações sobre a
A. I) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.97 E 1.101: Não existe qualquer elemento probatório que justifique este facto. A testemunha da Recorrida, Prof. II, em momento algum confirmou ter disponibilizado o Doc. n.º 10 da Oposição ao público. Aliás, o próprio documento é uma versão de trabalho, com marcas de alterações (track changes) na secção “in-surance”, pelo que não é a versão final distribuída, não estando assinada ou preenchida. O documento não se destinava a ser divulgado ao público, nem tornado acessível; pelo contrário, era direcionado ao doente com eventual consulta do seu médico (que está sujeito a confidencialidade): “Leia esta carta com atenção e não hesite em pedir mais explicações ao seu médico se algo não estiver claro para si”. O Prof. II indicou que incluiu os primeiros pacientes no ensaio em Fevereiro de 2005 ([01:08:31]. Pág. 422), i. é, após a data de prioridade – 31 de Janeiro de 2005. Além do mais, cumpria demonstrar que houve efetivamente um formulário com aquela informação entregue, o que não foi feito. Como tal, o facto 1.97 e o facto 1.101 deverá ser dado como não provado.
J) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.105: Este facto está redigido de forma demasiado abrangente, sendo evidente que se soube mais tarde que as dosagens usadas no Einstein-DVT eram comprimidos de libertação rápida, mas não à data de prioridade, sendo que o Dr. II afirmou que não havia qualquer menção a ser um comprimido de libertação rápida no Formulário de Consentimento [01:28:31], p. 433. Destarte, este facto deveria ser considerado não provado, ou, no mínimo, sujeito à redação seguinte com os acrescentos a azul:
As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida, o que não tinha sido divulgado ao público à data de prioridade.
0. K) IMPUGNAÇÃO FACTOS 1.114 E 1.115: O Tribunal baseia-se num estudo cujos resultados são pós-publicados, constantes de um artigo de 15 de setembro de 2008 como confessa a Requerida no artigo 98.º da sua Oposição, pelo que não faz parte do estado da técnica. Em qualquer caso, os documentos não revelam nem sugerem o ensinamento técnico da patente de forma prejudicial à novidade – Declaração ajuramen-tada de Dr. JJ, Doc. n.º 1 com o Requerimento de Resposta à Oposição.
Em particular: Caraterística 1 (rivaroxabano): o Doc. 10 apenas menciona o código interno BAY 59-7939, sem que à data de prioridade fosse reconhecido como rivaroxabano.
Caraterística 2 (comprimido de libertação rápida): a expressão “atua ra-pidamente” (Doc. 10) refere-se ao início de ação farmacológica, não à forma de libertação. Assim o confirmam o Prof. KK (Doc. 3) e o Dr. JJ (Doc. 1, §§36 e 39). Também a Prof. FF foi categórica ao afirmar que tal informação nunca é partilhada com doentes ([00:38:38], p. 151/543).
Característica 3 (Segurança e eficácia): o Doc. 10 apenas refere “possíveis benefícios”, esclarecendo que não se deveria esperar qualquer benefício di-reto. Nem médicos, nem doentes conheciam resultados à data de prioridade – fase II do Einstein-DVT estava apenas a começar (Decl. JJ, Doc. 1, §41). A Dra. EE (Doc. 5) confirmou que apenas existia uma “mera esperança de sucesso”. O Prof. KK (Doc. 3) reforçou que o documento não divulga nem sugere qualquer efeito clínico.
Assim, à data de prioridade, não existia qualquer divulgação das características técnicas essenciais da reivindicação (rivaroxabano, comprimido de libertação rápida, segurança e eficácia na administração uma vez ao dia). Os documentos apenas informavam que o estudo estava em curso, sendo os resul-tados publicados apenas em 2008 (Doc. 7).
Como tal, deveriam estes factos ser dados como não provados.
A. L) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.119: A prova testemunhal foi unânime em afirmar que a eficácia do rivaroxabano não pode ser aferida em voluntários saudáveis: o Prof. GG admitiu que nesta fase “não” se avalia eficácia (p. 347/543, Doc. 1); a Prof. FF esclareceu que a janela terapêutica só se determina em doentes (p. 17/543, Doc. 1); o Prof. KK confirmou que em voluntários não existe fator Xa ativo ([00:39:47], p. 17/543, Doc. 1); e a Prof. LL reiterou que estudos de fase I não permitem prever efeito terapêutico (p. 260/543, Doc. 1). Também a Câmara de Recurso do IEP concluiu que a eficácia clínica apenas se determina em fases II/III. Como tal, deve ser dado como não provado.
M) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.113 E 1.120: não existe qualquer documento do IEP que sustente que a EP’961 foi concedida com base numa semivida ≤10h. Como esclarece a Dra. EE (Doc. 5, 08.05.2025), a semivida é característica inerente ao rivaroxabano e redundante na patente. A EP’961 refere uma semivida de 4-6h em estado estacionário (par. [0017]), pelo que, do ponto de vista da proteção, é irrelevante que valores posteriores mostrem semividas terminais de 7-17h (Docs. 10-13, 19.12.2024), distintos da semivida “efetiva” que determina o regime de dosagem. O Prof. KK (Doc. 3, paras. 13-17, 23, 39-43, 47 e 58) e a Prof. FF (paras. 37-38) confirmam que os dados AA apontavam para 4-6h, enquanto MM et al. 2018 (Anexo 10) indica média de 6,6h em doentes. Assim, os valores posteriores invocados pela Recorrida não só não infirmam como até corroboram a caracterização feita na patente. Acresce que a avaliação da atividade inventiva deve reportar-se exclusivamente à data de prioridade, sendo irrelevantes leituras ou reinterpretações posteriores.
N) IMPUGNAÇÃO FACTO 1.134 E 1.135: O Tribunal a quo diz ter-se baseado no depoimento de três testemunhas (Drs. NN, OO e GG), concluindo que 99% das prescrições são para pessoas idosas e que o rivaroxabano tem uma semi-vida superior a 10h nesses pacientes. Contudo, os Drs. NN e GG são farmacologistas, sem prática de prescrição médica e o único prescritor, Prof. OO, falou apenas da prevalência em fibrilação auricular, referindo que 70% das prescrições são para essa indicação específica ([00:18:37]-[00:19:31]). A indicação do Xarelto é para todos os doentes, como confirmou a Dra. PP ([00:09:44]-[00:09:51]) e concordou o Prof. OO([00:19:31]-[00:20:00].
O) Quanto à alegada semivida plasmática superior a 10 horas em pessoas idosas, o Tribunal a quo não indica qualquer base técnica ou factual que a fundamente. Como foi claramente explicado pela Dra. EE no seu parecer (Doc. 5 do reque-rimento 08.05.2025 na ação principal), a característica “semivida de 10 horas ou me-nos” é intrínseca ao rivaroxabano. Esta limitação funcional fazia sentido quando se pretendia proteger uma classe de compostos, mas tornou-se redundante com a limitação da reivindicação ao rivaroxabano. A referência à semivida não acrescenta qualquer restrição técnica ao objeto reivindicado. Como tal, devem estes factos ser dados como não provados.
A. P) IMPUGNAÇÃO FACTOS 1.138: Este facto afigura-se irrelevante na medida em que o que é de valorar é o conteúdo da documentação – que é o que o perito analisará – e não a autoridade dos autores do documento.
Q) IMPUGNAÇÃO FACTOS 1.139 E 1.140: Nem os documentos AA e BB nem as testemunhas da Requerida afirmam que os comprimidos sejam a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata, e a escolha da forma (comprimido, cápsula, suspensão, etc.) é distinta da forma de libertação, sendo irrelevante para o ensinamento técnico da EP’961, que assenta na combinação entre libertação rápida, semi-vida curta (4–6h) e regime de toma única diária — algo surpreendente e não suge-rido pelo estado da técnica, como confirmou o Prof. KK ([01:15:43]-[01:16:00]). Quanto ao facto 1.140, o Tribunal a quo incorreu em erro ao afirmar que o rivaroxa-bano foi designado no estado da arte como “BAY-7939”: o código correto é BAY 59-7939, mera designação interna da Bayer, constante de documentos anteriores à pri-oridade, mas sem identificação como rivaroxabano. Nenhuma testemunha confirmou tal equivalência, sendo que o próprio II ([00:05:55]-[00:06:00]) apenas se referiu ao composto pelo código interno. Assim, ambos os factos carecem de suporte documental ou testemunhal e devem ser eliminados da factualidade provada.
A. R) ADITAMENTO DO FACTO 1.141: ficou provado em audiência, através do depoimento inequívoco da Dra. PP ([00:13:05]-[00:14:23]), que a Stada se encontra a comercializar os seus genéricos “Rivaroxabano Stada” em comprimidos revestidos por película nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg, com vendas efetivas desde setembro de 2024. Tal inclusão é coerente com o já reconhecido no facto 1.127, que pressupõe a existência de comercialização atual e efetiva por parte da Recorrida. Destarte, este facto deveria ser aditado com a seguinte redação:
A Requerida Stada encontra-se a comercializar os seus medicamentos genéricos “Rivaroxabano Stada” na forma farmacêutica de comprimido revestido por película nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg.
A. S) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.5 A 2.9: Quanto aos factos 2.5. e 2.9, confidencialidade do estudo Einstein-DVT foi claramente demonstrada: II confirmou em audiência que a informação entregue ao comité de ética e discutida nas reuniões preparatórias era confidencial ([00:07:43] e [00:08:14]); FF declarou que todos os membros do comité diretor e investigadores tiveram de assinar acordos de confidencialidade, acrescentando que as reuniões eram sempre confidenciais ([00:13:34], [00:15:37] e [00:41:50]); já o Dr. JJ, em declaração ajuramentada de 10.06.2024 (Doc. 1 Resposta à Oposição, §§29 e 49 ss.), confirmou expressamente que todos os investigadores assinaram acordos de confidencialidade e que o estudo constituía prova de conceito da eficácia e segurança de uma dose única diária de rivaroxabano em forma de libertação rápida.
T) Quanto aos factos 2.6 a 2.8, o parecer do Dr. QQ (Doc. 2 Resposta à Oposi-ção, §§19-22) reforça que a relação médico-doente, bem como as comunicações em contexto de ensaios clínicos, são inerentemente confidenciais; o mesmo Dr. JJ esclarece que, devido à natureza aguda da TVP, os pacientes tinham apenas algumas horas para decidir a participação, sem oportunidade de discussão com terceiros, e que o uso do código BAY 59-7939 no formulário de consentimento era sinal claro da natureza confidencial do ensaio. Assim, com base nesta prova direta, documental e testemunhal, não havia fundamento para a sua desconsideração, devendo os factos 2.5 a 2.9 ser dados como provados.
A. U) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.10: Nenhum documento do estado da técnica fornecia indicação, nem justificava uma expectativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano — com a sua curta semi-vida de 3–6 horas — pudesse ser eficaz e seguro em regime de dose única diária, ainda por cima em comprimido de libertação rápida. O carácter surpreendente desta solução foi confirmado em audiência pelo Prof. KK ([00:35:27]–[00:36:06], pág. 42/543), que afirmou ser “muito surpre-endente” concluir pela administração única diária com base nos dados disponíveis à data da prioridade, bem como pela Prof. FF ([00:09:21]–[00:10:18], pág. 141/543), que considerou mera especulação tal expectativa. Acresce que a patente EP’961 é a primeira a revelar a utilização segura e eficaz do rivaroxabano em doentes num regime diário de libertação rápida, sendo esta combinação — segurança, eficácia e administração uma vez por dia — sinérgica e inseparável, distinguindo-se claramente do estado da técnica.
V) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.12 E 2.13: Nem os resumos e posters de AA, nem qualquer outro documento de ponta, incluindo BB S et al., Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e BB Poster, fornecem indicação ou justificam uma expectativa razoável de sucesso quanto à segurança e eficácia clínica do regime de administração de rivaroxabano. O resumo MD (multiple dose) AA 3004, documento n.º 6 da oposição, descreve um ensaio de Fase I em 64 indivíduos saudáveis, com doses múltiplas de 5–30 mg, administradas durante 5 dias, avaliando farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e segurança geral. Este estudo apenas estabelece que o rivaroxabano é seguro e bem tolerado em indivíduos saudáveis em doses até 30 mg duas vezes ao dia, sem sinais de hemorragia (pág. 16/543, [00:36:21]–[00:37:31], Prof. KK), mas não permite qualquer inferência quanto à eficácia clínica ou segurança em doentes.
W) Como esclarecido pela Prof.ª FF (Doc. n.º 4 Resposta à Oposição, [00:24:08]–[00:25:27]; [00:37:42]), a determinação da janela terapêutica — doses seguras e eficazes em doentes — só é possível em ensaios de Fase II, não podendo voluntários saudáveis fornecer tais dados. Os depoimentos das testemunhas da Recorrida confirmam esta limitação: Prof. GG ([00:19:07]–[00:19:32], pág. 347/543) e Prof. OO ([02:11:12]–[02:11:22], pág. 498/543) afirmam que a eficácia terapêutica não pode ser concluída com base em ensaios de Fase I.
X) Além disso, a TBA já havia clarificado que ensaios de Fase I não são concebidos para avaliar eficácia clínica ou segurança em doentes, devendo apenas servir para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e segurança geral em indivíduos saudáveis (par. 5.9.2., Doc. n.º 14 Resposta à Oposição). Em consequência, o perito na especialidade não obtém dos estudos de AA qualquer ensinamento sobre a segurança ou eficácia terapêutica em doentes, e qualquer inferência em contrário pelo tribunal a quo resulta em avaliação incorreta do estado da técnica em comparação com a patente EP’961.
A. Y) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.14 E 2.15: Nenhum documento BB apresenta qualquer indicação ou justificação de uma expectativa razoável de sucesso quanto à eficácia terapêutica do regime de administração reivindicado em doentes, e os ensaios laboratoriais relatados em BB não são preditivos da eficácia clínica ou segurança do rivaroxabano. O estudo BB utilizou testes experimentais em plasma de indivíduos saudáveis, que não apresentam risco tromboembólico aumentado, pelo que os efeitos medidos não podem ser extrapolados para a população de doentes (cfr. Prof. KK, pág. 27/543, [01:09:51] e [00:07:24]). A ausência de calibração ou validação dos métodos, a elevada variabilidade dos resultados e o número reduzido de indivíduos testados tornam os dados do estudo não reprodutíveis e de relevância clínica limitada (cfr. Prof. HH, pág. 226/543, [00:35:01]–[00:36:07]).
Z) Relatórios de especialistas confirmam que os testes laboratoriais de BB não fornecem qualquer informação sobre a eficácia ou segurança clínica em doentes: Prof. FF II (Doc. n.º 7 Resposta à Oposição, paras. 24–28), Prof. RR (Doc. n.º 8 Resposta à Oposição, paras. 43–44), Prof. HH (Doc. n.º 9 Resposta à Oposição, paras. 47) e Prof. FF III (Doc. n.º 10 Resposta à Oposição, paras. 50–51; 8–10).
A. AA) O Tribunal de Recurso do EPO (TBA) já havia decidido corretamente que os ensaios de BB não eram preditivos de eficácia clínica ou segurança em doentes, reco-nhecendo o carácter experimental e académico do estudo e a ausência de qualquer base para estabelecer um regime de dose única diária de rivaroxabano em forma de libertação rápida (TBA, par. 9.24.2–9.24.3, Doc. n.º 14 Resposta à Oposição).
BB) Portanto, estes factos n.º 2.14 e 2.15 devem ser aditados à lista de factualidade provada e deve ser igualmente aditado o facto “O estudo de BB tratou-se de um estudo académico, que usou testes experimentais, não preditivos do efeito terapêutico do Rivaroxabano em doentes”.
0. CC) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.16 A 2.18: Devem ser dados como provados:
a. 2.16 – Os testes de BB eram exploratórios e não fornecem detalhes sufi-cientes para reprodução ou análise adequada por um perito (Prof. HH, pág. 244/543, [00:21:57]–[00:23:10]).
b. 2.17 – Estes testes não permitem determinar a frequência de dosagem em Fase II, e os dados apresentados não sustentam conclusões clínicas (Prof.ª FF; Prof. KK; Prof. HH, [00:12:21]; [00:53:20]).
c. 2.18 – Nenhum clínico responsável basearia um regime de dosagem de uma vez por dia em ensaios de BB (Prof. HH, [00:21:57]–[00:23:10]; pág. 12/124, [00:12:21]; pág. 244/543, [00:53:20]).
DD) O estudo BB utilizou testes experimentais, não validados e com erros significativos (substratos, concentrações, desvios-padrão), tornando-os inadequados para decisões sobre dosagem ou previsões de eficácia clínica (Prof. HH, pág. 12/124 e 244/543; Prof.ª FF; Prof. KK), pelo que os factos 2.16 a 2.18 deveriam constar da lista de factos provados.
EE) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.19 A 2.23:
a.2.19 – Mesmo considerando o valor nominal, os dados da BB indicam a necessidade de doses de, pelo menos, duas vezes por dia (Prof.ª FF, [01:12:20]; [01:34:50]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]).
0. b.2.20 – Um regime de dose única diária com comprimidos de libertação rá-pida não era de esperar que fosse seguro ou eficaz, sendo particularmente não óbvio (Prof.ª FF, [00:28:19]–[00:35:14]; Prof. HH, [00:21:50]).
c. 2.21 – À data de prioridade, tal regime de dose única diária não era óbvio nem proporcionava uma expetativa razoável de sucesso (Prof.ª FF, [00:28:19]–[00:35:14]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]).
d. 2.22 – A segurança e eficácia da dose única diária, comparável à adminis-tração bid (bidiária), foi inesperada e surpreendente.
e. 2.23 – A escolha de um regime OD de rivaroxabano à data da prioridade estava longe de ser óbvia, como corroboram experiências clínicas reais, decisões de comités éticos e autoridades reguladoras, e os depoimentos de especialistas (Prof.ª FF, [00:28:19]–[00:35:14]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]; Doc. 5, Parecer Dra. EE).
FF) O BB consistia num poster resumido de Fase I, com ensaios farmacodinâmicos (EPT, PITT, PiCT, ETP) em voluntários saudáveis, mas com dados escassos, pequenos desvios-padrão e métodos não descritos, não replicáveis e não validados (Prof.ª FF, [01:12:20]; [01:34:50]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]). Os efeitos aparentes até 24h eram especulativos e, na realidade, a maioria dos parâmetros já não mostrava efeito significativo após 12h, indicando a necessidade de regime bid ou tid. Assim, os dados de BB não permitiam expectativa razoável de sucesso para OD nem serviam de base para decisões de dosagem em Fase II.
GG) Adicionalmente, o sucesso comercial do Xarelto e a aceitação pelos médicos e doentes reforçam a presença de atividade inventiva (Doc. 5, Parecer Dra. EE; Prémios Dr. SS). Como tal, os factos 2.19 a 2.23 devem ser dados como provados.
HH) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.24 A 2.26:
a.2.24 – Apenas a investigação interna dos inventores, incluindo o ensaio de 12 doses e outros resultados não publicados da Bayer, permitiu identificar que um regime de dose única diária poderia ser viável (Prof.ª FF, Doc. 4, 7 e 10 da Resposta à Oposição)
a. b. 2.25 – Um especialista teria evitado doses altas em regime OD e comprimi-dos de libertação rápida, devido a riscos hemorrágicos e à ausência de an-tídoto (Prof.ª FF, Doc. 4, par. 92; Prof. KK, Doc. 5, pars. 22, 25, 35, 58).
c. 2.26 - Inicialmente, o perito teria considerado desenvolver comprimidos de libertação controlada, como tentado pela Bayer.
II) Os ensaios de fase I de AA indicavam semivida terminal de 4–6 h, apontando para dose bidiária ou tridiária (Prof.ª FF, [01:03:13]–[01:04:22]; Prof. KK, [00:55:03]–[00:19:19]). O primeiro ensaio de fase II foi planeado com regime bidiário. Depoimentos confirmam que o desenvolvimento envolveu múltiplas decisões não óbvias, sem projeto pré-definido de once daily (Prof.ª FF, Doc. 4, pars. 142–146; Dr. SS, Doc. 6, pars. 50–68).
JJ) Peritos na matéria consideraram que a dose once daily em comprimido de liberta-ção rápida seria “irresponsável” e “eticamente injustificável” na época (Prof.ª FF, Doc. 4, par. 92; TT, par. 7; Dr. SS, Doc. 6, par. 13). Como tal, os factos 2.24 a 2.26 devem ser dados como provados.
KK) REAPRECIAÇÃO DO FACTO NÃO PROVADO 2.29 A 2.31:
a.2.29 - Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as ca-racterísticas técnicas da reivindicação 1 da EP’961, conforme demonstrado pela Dra. EE (Doc. 5, requerimento 08.05.2025), incluindo:
i. Comprimido de libertação rápida (literal nos RCMs do Rivaroxa-bano STADA e CICLUM; por equivalência para STADA – cápsulas, com base na bioequivalência com Xarelto, conforme Guidelines EMA e jurisprudência BoA I-D-9.10);
ii. Administração oral (literal, RCMs, Ponto 3 e 4.2);
iii. Contendo rivaroxabano, com semivida ≤10h (literal nos RCMs, Ponto 4.9; característica intrínseca do composto, redundante, conforme análise da Dra. EE);
iv. Tratamento seguro e eficaz de distúrbio tromboembólico (literal, RCMs, Ponto 3 e 5.1);
v. Administração não mais do que uma vez por dia durante ≥5 dias (literal, RCMs, Ponto 4.2).
b.2.31 - A característica relativa à semivida ≤10h é intrínseca ao rivaroxabano e reproduzida nos medicamentos genéricos da Stada, pelo que é redundante e não limitativa (Dra. EE, Doc. 5, análise característica 3 da reivindicação 1).
Como tal, os factos 2.29 e 2.31 devem ser dados como provados existindo infra-ção literal para Rivaroxabano STADA – comprimidos e por equivalência para Ri-varoxabano STADA – cápsulas.
LL) DO DIREITO – ÓNUS DA PROVA: A EP ‘961 beneficia de uma presunção de validade nos termos do artigo 4.º do CPI, tendo sido concedida após um rigoroso exercício de exame e oposição, pelo que o ónus da demonstração da sua invalidade recai inteiramente sobre a Recorrida, tendo a mesma que demonstrar que a patente é ostensivamente nula, conforme fixou o Acórdão de 7 de julho de 2020 (ref.ª 15866690) desta Relação de Lisboa.
MM) Ora, se naqueles autos o Tribunal da Relação de Lisboa considerou que a patente não seria exuberante e ostensivamente nula por existirem pareceres técnicos em sentidos opostos, então jamais se poderia dizer que a EP ‘961 é ostensivamente nula, em face dos elementos de prova produzidos nestes autos. Mas mais:
• a concessão da EP ‘961 foi precedida de uma avaliação minuciosa do Instituto Europeu de Patentes, que considerou os documentos - Abstract#3004 AA e Abstract#3003 BB - do estado da técnica mais próximo invocados pelas Recorridas nestes autos e decidiu pela concessão do direito.
• a Câmara Técnica de Recurso do EPO reiterou, depois de 15(!) oposições, o seu entendimento quanto à validade deste direito, mantendo a patente tal como concedida.
• Vários tribunais europeus foram chamados a analisar este caso e têm emi-tido decisões em sentidos contrários.
• Muito recentemente foi proferida decisão que rejeitou a invalidade da EP ‘961 pelo Juiz ... do Tribunal da Propriedade Intelectual, também em sede cautelar, no âmbito do processo n.º 360/22.2YHLSB-A (que foi junta com o requerimento de 17 de julho de 2025 na ação principal, ref.ª 52955988).
NN) No caso da EP’961, para efeitos de novidade, o Tribunal a quo suporta-se, assim, na existência de um estudo realizado na data de prioridade (31 de janeiro de 2005) - o estudo Einstein-DVT - no qual três doses diárias (od) de 20mg, 30mg e 40mg de Ri-varoxabano estavam a ser testadas em mais de 500 doentes com trombose venosa profunda (TVP).
OO) No entanto, nenhuma antecipação prejudicial à novidade consta nos documentos apresentados pela Recorrida relativos ao estudo Einstein-DVT, e muito menos do For-mulário de Consentimento, junto pela Recorrida como “Doc. 10” com a sua Oposição.
PP) A reivindicação 1 difere do Formulário de Consentimento em três caraterísticas técnicas:
. Rivaroxabano,
. comprimido de libertação rápida e
. tratamento de distúrbio tromboembólico (com eficácia e segurança implícitas).
QQ) Mesmo que o Formulário de Consentimento pudesse ser considerado estado da técnica nos termos do 54 (2) EPC (o que não acontece, por se tratar de um documento que não cumpre o standard de prova da data e conteúdo da divulgação “para além de qualquer dúvida razoável”), este documento não divulga de forma direta e ine-quívoca todas as características reivindicadas, pelo que não poria em causa a novidade da reivindicação 1 da EP’961.
RR) Para efeitos de análise de atividade inventiva, o problema técnico-objetivo será como modificar os ensinamentos de AA #3004 de forma a proporcionar um re-gime de dosagem oral de rivaroxabano que seja seguro, eficaz e conveniente para o tratamento profilático e terapêutico de distúrbios tromboembólicos. Este foi também o problema tal como formulado pela Câmara de Recurso do EPO na Decisão T 1732/18, que manteve a EP’961.
SS) Como o próprio EPO estabelece, para análise da actividade inventiva deverá ser se-guida a abordagem could-would (Guidelines EPO G-VII-5.3). Partindo do CPA, o perito poderia (could) chegar à invenção, mas teria (would) efetivamente chegado à invenção, com razoável expectativa de sucesso.
TT) Face ao exposto, partindo de AA #3004, e considerando os resultados positivos divulgados neste documento, o perito poderia decidir avançar para um ensaio de fase II com um comprimido de libertação rápida de rivaroxabano administrado 1x por dia, durante 5 dias, e assim descobrir que esse seria um regime terapêutico eficaz, mas não existindo nenhum indicador (pointer) em AA #3004 que levasse o pe-rito a seleccionar especificamente este regime de dosagem, e não um dos restantes testados, o perito não teria certamente motivação (would not) para o fazer, muito menos com razoável expetativa de sucesso. Pelo contrário, os ensinamentos de AA #3004, à luz do conhecimento geral comum na data de prioridade, constituem na verdade um teaching-away, que afastaria o perito da invenção tal como reivindicada na EP’961.
UU) O perito não teria qualquer motivação para chegar à invenção com razoável expectativa de sucesso partindo de AA #3004, considerado sozinho ou em combinação com o conhecimento geral comum, sem que tal implicasse um passo inventivo. Como tal, as reivindicações 1 e 2 são inventivas partindo de AA #3004, e em combinação com conhecimento geral comum.
VV) Face à divulgação de BB, o perito não teria particular motivação para combinar os ensinamentos do estado da técnica mais próximo com este documento pois este não se refere a administração oral de rivaroxabano, e muito menos a um regime de dosagem. Em todo o caso, mesmo que o perito, com o problema técnico objetivo em mente e procurando a sua resolução, combinasse os ensinamentos de AA #3004 com BB, não encontraria informação adicional em BB que o conduzisse à solução reivindicada pela invenção com razoável expectativa de sucesso.
WW) AA #3010 (Doc. 6, junto dom a Oposição da Recorrida) divulga, à semelhança de AA #3004, resultados de um ensaio de Fase I com rivaroxabano, em indivíduos saudáveis, neste caso o ensaio de dose única que antecedeu o ensaio de escalonamento de dose que constitui o CPA na presente análise.
XX) A divulgação de AA #3010 é muito idêntica ao CPA, com excepção de que neste resumo é reportada uma semi-vida de 3-4 horas (ao invés de 3-6h reportadas no CPA). O modo de administração reportado em AA #3010 é através de uma so-lução oral.
YY. Por conseguinte, os dados de AA #3010 não acrescentam, de facto, qualquer informação adicional aos conhecimentos já obtidos em função dos resultados do ensaio reportado em AA #3004.
ZZ) O resumo de BB (e respetivo poster, apesar de não fazer parte do estado da técnica porquanto não foi provado que foi efetivamente aquele o poster exibido na Con-ferência) é igualmente uma divulgação curta, com intuito meramente académico e reporta de forma sintética os resultados de um ensaio clínico de fase I sobre parâmetros farmacodinâmicos (ensaios EPT, PITT e PICT) para investigar o efeito do riva-roxabano na produção de trombina em amostras de sangue de 8 (oito) indivíduos saudáveis. Este documento refere um suposto efeito sustentado até 24h, mas apresenta unicamente o resultado das amostragens ao fim de 2h e 12h, o que torna a generalização às 24h meramente especulativa, para além de todas as outras imprecisões e/ou erros que tornam as conclusões infundadas e os resultados/testes inverificáveis/irreproduzíveis.
AAA) Não só a magnitude do efeito ao fim de 24h não é reportado (afirmar a existência de um “efeito sustentado” não indica se é um efeito grande ou pequeno), pelo que extrapolar os resultados ex vivo (em plasma) para um eventual efeito in vivo seria sempre um exercício de pura especulação, como a reduzida magnitude do efeito ex vivo ao fim de 12h dificilmente tornaria credível para o perito que ao fim de 24h pu-desse manter-se um efeito suficientemente forte compatível com um efeito terapêu-tico significativo in vivo.
BBB) E pese embora o Poster BBrefira, nas suas conclusões, que “alguns parâmetros (por exemplo, pico ETP) indicam um efeito farmacodinâmico duradouro do BAY 59-7939, o que sugere adequação para um regime de dosagem uma vez por dia”, o perito não tomaria em consideração esta afirmação sem qualquer espírito crítico, e acima de tudo, sem olhar para os dados reportados para a interpretar.
CCC) É jurisprudência consolidada do EPO que aquilo que constitui a divulgação de um documento do estado da técnica é regido não apenas pelas palavras efetivamente utilizadas na sua divulgação, mas pelo que a publicação revelava ao perito como uma questão de realidade técnica (Caselaw BoA I-C-4.9).
DDD) O Formulário de Consentimento é um documento a ser fornecido aos participantes no ensaio, e é referente ao estudo Einstein-DVT, de fase II, com rivaroxabano.
EEE) O documento informativo refere também os possíveis benefícios do Estudo, indicando que “o tratamento com BAY 59-7939 pode revelar-se mais eficaz que o tratamento usual, mas também menos ou igualmente eficaz. O risco de hemorragia pode ser inferior, semelhante ou superior”, com a salvaguarda específica de que “não deve esperar qualquer benefício directo da sua participação”.
FFF) É ainda mencionada a duração do estudo e a confidencialidade das informações recolhidas. Não são referidos no documento quaisquer resultados.
GGG) De acordo com a jurisprudência do EPO, saber se um protocolo de ensaio clínico fornece uma expectativa razoável de sucesso dependerá da existência ou não de pre-ocupações de segurança significativas ou outros preconceitos no estado da técnica que constituam um teaching away da invenção. Uma mera esperança de sucesso não é suficiente como motivação para tornar óbvio o assunto reivindicado.
HHH) Isto significa que, de acordo com a prática do EPO, a divulgação do protocolo de um ensaio clínico, e que inclua todas as caraterísticas do regime de dosagem reivindicado, não é por si só suficiente para dar ao perito uma razoável expectativa de sucesso de eficácia e segurança terapêutica.
III) Ora, no presente caso, não é divulgado no Formulário de Consentimento que o com-primido usado no âmbito do ensaio estudo Einstein-DVT contém rivaroxabano (ape-nas BAY 59-7939) e apresenta libertação rápida.
JJJ) Todas estas conclusões estão alinhadas com aquela que foi a decisão do EPO após análise das 15 oposições deduzidas contra a EP ‘961, bem várias decisões de tribunais estrangeiros e a decisão do Juiz ... do Tribunal da Propriedade Intelectual proferida em julho de 2025, no âmbito do proc. 360/22.2YHLSB-A.
KKK) Em face de tudo quanto antecede, a sentença recorrida acabou por violar o disposto nos artigos 102.º, n.ºs 1 e 2 e 345.º do CPI, bem como os artigos 607.º, n.º 4, 608.º, n.º 2, do CPC, pelo que deve ser revogada, sendo substituída por decisão que julgue totalmente procedente o presente procedimento cautelar apresentado pelas ora Recorrentes, e defira todas as providências cautelares requeridas, com as legais conse-quências.”
A Recorrida respondeu ao recurso pugnando, em suma, pela total improcedência do recurso e consequente manutenção do decidido. Mais requereu, ao abrigo do artigo 425º, do Código de Processo Civil, a junção de um documento, que, por despacho do Juiz Desembargador relator foi admitido.
*
II. QUESTÕES A APRECIAR
Como se sabe, é pelas conclusões com que o recorrente remata a sua alegação (aí indicando, de forma sintética, os fundamentos por que pede a alteração ou anulação da decisão recorrida: artigo 639.º, n.º 1, do C.P.C.) que se determina o âmbito de intervenção do tribunal ad quem, [Cfr., neste sentido, por todos, Alberto dos Reis, Código de Processo Civil Anotado, vol. V, págs. 362 e 363 e
Acórdãos do STJ de 6/5/1987, (Tribuna da Justiça, nºs 32/33, pág 30), de 13/3/1991, (Actualidade Jurídica, n.º 17, pág. 3), de 12/12/1995 (BMJ n.º 452, pág. 385) e de 14/4/1999 (BMJ n.º 486, pág. 279)].
Esta limitação objectiva da actuação do Tribunal da Relação não ocorre em sede da qualificação jurídica dos factos ou relativamente a questões de conhecimento oficioso, desde que o processo contenha os elementos suficientes a tal conhecimento (artigo 5.º, nº 3, do Código de Processo Civil).
Também não pode este Tribunal conhecer de questões novas que não tenham sido anteriormente apreciadas porquanto, por natureza, os recursos destinam-se apenas a reapreciar decisões proferidas.
Assim, sendo o objecto do recurso balizado pelas conclusões dos apelantes, são as seguintes as questões a decidir no presente recurso (âmbito do presente recurso) :
Em sede de impugnação da matéria de facto das Recorrentes:
Os seguintes factos provados n.ºs devem ser dados como não provados ou alterados ou aditados :
i. 1.62?
ii. 1.66?
iii. 1.68?
iv. 1.71?
v. 1.97 e 1.101 ?
vi. 1.105?
vii. 1.114 e 1.115 ?
viii. 1.119?
ix. 1.113 e 1.120?
x. 1.134 e 1.135 ?
xi. 1.138 ?
xii.1.139 e 1.140 ?
xiii.1.141 ?
Em sede da reapreciação dos factos não provados, os seguintes factos devem passar a provados ou sofrer alterações:
xiv. 2.5 a 2.9.?
xv. 2.10?
xvi. 2.12 e 2.13?
xvii. 2.14 e 2.15?
xviii. 2.16?
xix. 2.17.?
xx 2.18?
xxi.2.19. a 2.23 ?
xxii.2.24. a 2.26 ?
xxiii.2.29 a 2.31 ?
Em sede de Direito:
Em sede de procedimento cautelar, perante sentença de improcedência proferida na acção principal impõe-se considerar suficientemente indiciado que o requerente/autor não beneficia do bonus fumus iuris por si invocado ?
Em sede de procedimento cautelar e tomando em conta a presunção de validade de que goza a EP ‘961, esta deve ser declarada nula, por falta de novidade e atividade inventiva?
Colhidos os vistos, cumpre apreciar e decidir.
*
III- FUNDAMENTAÇÃO DE FACTO
Tendo havido impugnação da matéria de facto pelas Recorrentes importa, antes de mais, apreciar essa parte do recurso, a fim de, no fim, se apurar qual a factualidade que deverá ser tida como provada para a apreciação do mérito das questões jurídicas também suscitadas no presente recurso.
Por outro lado, importa atentar que em sede de impugnação da decisão sobre a matéria de facto, o artº640º, nºs 1 e 2, do CPC, impõe ao Recorrente um triplo ónus :
- circunscrever ou delimitar o âmbito do recurso, indicando claramente os segmentos da decisão que considera viciados por erro de julgamento;
- fundamentar, em termos concludentes, as razões da sua discordância, concretizando e apreciando criticamente os meios probatórios constantes dos autos ou da gravação que, no seu entender, impliquem uma decisão diversa;
e
- enunciar qual a decisão que, em seu entender, deve ter lugar relativamente às questões de facto impugnadas.
Acresce que da conjugação do disposto nos artºs 639º, nº1 e 640º do CPC, resulta que para o cumprimento desse triplo ónus se exige que, pelo menos, sejam indicados nas conclusões da alegação do recurso, com precisão, os concretos pontos de facto da sentença que são objecto de impugnação, sem o que não é possível ao Tribunal de recurso sindicar eventuais erros no julgamento da matéria de facto.
Conforme se verifica das respectivas conclusões, as recorrentes deram cumprimento ao aludido triplo ónus, não obstando ao conhecimento do recurso na sua vertente de impugnação da matéria de facto decidida.
Apreciando,
i. O facto provado n.º 1.62 deve ser dado como não provado e antes deve ser dado como provado o proposto pelas Recorrentes na sua conclusão E) ?
O facto provado nº1.62 tem a seguinte redacção :
1.62 Encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas.
Como fundamentação, também de tal facto provado, escreveu-se na sentença recorrida :
“Os factos 1.25 a 1.38, 1.41 a 1.49, 1.51, 1.53, 1.61 a 1.65, 1.110 e 1.111 resultam do acordo das partes e decorrem cristalinos de todos os depoimentos ouvidos sobre esta matéria, em audiência de julgamento, quer das testemunhas das requerentes, quer das testemunhas da requerida.
Pelas requerentes, o Prof. KK, físico e farmacologista clínico (MD) de formação e, entre o mais, especialista em farmacocinética e chefe da Unidade de Investigação de Ensaios Clínicos do Departamento de Farmacologia Clínica e Farmacoepidemiologia, no Hospital Universitário de Heidelberg em 1999, função que desempenhou até à sua reforma em 2020. Foi igualmente Professor de Farmacologia Clínica na Universidade de Heidelberg, Faculdade de Medicina, de 2006-2020 e, confrontado, em relação a esta matéria, com os Pareceres juntos como documento 12 do requerimento inicial, documento n.º 5, junto aos autos em 21.11.2024 pelas requerentes, reafirma a sua autoria e respectivo teor); o Prof. Dr. HH, especialista em hemostase e trombose com uma especialização em medições da produção de trombina, em particular o ensaio do potencial de trombina endógena (ETP). Doutorado em bioquímica e desde 1962, dedica-se à investigação no domínio da hemostase e da trombose. Foi um dos fundadores da Universidade de Maastricht, onde foi chefe do departamento de Bioquímica, cargo que ocupou até à sua reforma em 1999, mas continua a sua investigação em colaboração com o departamento de bioquímica da Universidade de Maastricht que, confrontado com os Pareceres, juntos como documento n.º 9 e com o documento n.º 13, ambos juntos em 21.11.2024 e com o documento n.º 8, junto em 16.01.2025 (traduzido no requerimento de 06.02.2025), reafirmou a sua autoria e o respectivo teor, pronunciando-se especificamente no segundo Parecer sobre o Poster e os resumos de BB; a Prof. Dr.ª FF, Professora Emérita de Medicina e antiga Diretora do Departamento de Investigação de Hemostase e Trombose no Hospital Rechts der Isar da Universidade Técnica (TU) de Munique. Em 1973, no Hospital Rechts der Isar, foi-lhe confiada a criação de um laboratório de coagulação na recém-criada Cátedra de Cirurgia Experimental e, em seguida, a criação e gestão do Departamento e Grupo de Investigação de Hemostasia e Trombose. Desde a sua reforma em 2008, continua a trabalhar internacionalmente no domínio da investigação clínica sobre trombose. Até ao final de 2021, foi membro do grupo diretor da diretriz S3-AWMF sobre a profilaxia do tromboembolismo venoso.
Além disso, continua a fazer parte dos Comités de Direção de vários ensaios clínicos, incluindo o estudo ETHIC (Early Thromboprophylaxis In COVID-19 trial) e o Global Anticoagulant Registry in the Field - Atrial Fibrillation or Venous Thromboembolism: GARFIELD-AF e GARFIELD-VTE. Nas décadas de 1980 e 1990, a sua atividade científica centrou-se inicialmente no desenvolvimento pré-clínico e clínico de heparinas de baixo peso molecular para a prevenção e o tratamento de tromboses, bem como na monitorização laboratorial de anticoagulantes e no desenvolvimento de novos testes de coagulação para os mesmos. A partir de 2000, o seu principal interesse centrou-se nos novos anticoagulantes orais, incluindo o rivaroxabano. Nos últimos 20 anos, participou em numerosos ensaios clínicos de novos anticoagulantes orais e, como membro académico independente do Comité Diretor, esteve envolvida no planeamento e na realização de numerosos estudos internacionais de fase I a IV. Tratava-se de estudos e investigações de registos sobre a prevenção e o tratamento de doenças tromboembólicas arteriais e venosas. Nesta função, também esteve diretamente envolvida em estudos de determinação da dose e em decisões sobre as doses de vários princípios activos, incluindo o rivaroxabano. A partir de 2002, participou como membro dos respectivos órgãos directivos da maioria dos estudos ODIXa de fase II sobre o rivaroxabano, que decorreram até 2005, que, confrontada com os Pareceres juntos como documento n.ºs 4, 7 e 10, (neste se pronunciando especificamente sobre os Posters de BB), em 21.11.2024 e n.º 7, junto em 16.01.2025 (traduzido no requerimento de 06.02.2025), reafirmou a sua autoria e teor.
Finalmente a testemunha Prof. Dr.ª LL, licenciada em ciências farmacêuticas desde 2006, é Professora associada de farmacologia na Universidade de Farmácia de Coimbra, terminou o doutoramento em 2011, trabalha como perita farmacêutica no Infarmed, analisou ensaios clínicos da Fase I e desde 2006 até agora tem vindo a trabalhar na área de investigação da farmacocinética. Foi confrontada em audiência com os Resumos e Posters de AA e de BB, defendendo que da conjugação desta informação não chega à conclusão de que há efeitos às 24 horas, classificando os resultados como insuficientes e fracos, sem demonstrarem o processo para os atingir, feitos com poucos indivíduos e apenas indivíduos saudáveis o que, no seu entender, não demonstra eficácia terapêutica e não permite tirar conclusões em relação aos doentes, os desvios padrão são muito elevados, o que não inspira credibilidade, sendo certo que os testes utilizados por BB também não lhe suscitam grande confiança.
Conclui, à semelhança das supra referidas testemunhas, arroladas pelas requerentes que toda esta informação apenas a levaria a pensar na administração do rivaroxabando duas vezes ao dia e nunca apenas uma única vez.
Nesta matéria, pelas requeridas ouviu-se o Prof. Dr. II, Professor de medicina interna no Centro Médico da Universidade de Amesterdão e da Universidade Livre de Amesterdão, agora reformado, desde Dezembro de 2023. Estudou medicina e doutorou-se na Universidade de Leiden, especializou-se em medicina interna, hematologia e foi chefe do departamento de medicina interna. Participou em vários ensaios clínicos e sempre esteve envolvido na investigação clínica, tratando muitos doentes com doenças tromboembólicas. Fez parte do estudo Einstein DVT, desempenhando as funções de principal investigador no seu Centro de Ensaios. Foi confrontado com os dois Pareceres juntos aos autos em 19.12.2024, como documentos 1 e 2, corrigindo a afirmação de que teria participado no estudo Odixahip, o que não sucedeu e surge no Parecer por lapso, confirmando em tudo o mais a sua autoria e o respectivo teor; o Professor Dr. OO, Professor da Faculdade de Medicina do Porto, médico, especialista em medicina interna, cardiologia e farmacologia clínica desde 1986; o Professor Dr. NN, Professor de farmacologia na Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, há 40 anos e o Professor Dr GG, Professor Universitário de ciências farmacológicas, doutorado em farmácia desde 2012, desde sempre ligado à Faculdade de Farmácia e colaborador do Infarmed na área de avaliação de medicamentos que afirmou compreender o racional por detrás dos ensaios clínicos, o seu delineamento e regime terapêutico.
Acresce a estes depoimentos e Pareceres, o documento junto pela Bayer em 21.11.2024, como documento n.º 14 e que corresponde a uma declaração ajuramentada prestada pelo Dr. UU, cirurgião ortopédico e especialista em trombose que a certo momento e referindo-se aos resultados do ensaio de fase II do razaxabano diz … tínhamos testado 4 regimes de dosagem de razaxaban duas vezes por dia1 (25 mg bid, 50 mg bid, 75 mg bid e 100 mg bid) em doentes submetidos a artroplastia electiva do joelho. O resultado do ensaio foi que, embora o razaxabano tivesse demonstrado uma eficácia clínica comparável à do tratamento padrão (enoxaparina), infelizmente, três das quatro doses do estudo clínico (as três doses mais elevadas) tiveram de ser descontinuadas devido ao aumento das hemorragias.
O teor deste Parecer foi conjugado com o teor do depoimento da Dr.ª FF que em audiência de julgamento (e nos seus Pareceres) se referiu directamente ao razaxabano e às dificuldades encontradas com este composto durante a Fase II, o que fez com que fossem abandonados todos os estudos.
Todas estas testemunhas foram consensuais nesta matéria, quer em audiência de julgamento, quer confirmando o que sobre a matéria referiram nos Pareceres respectivos juntos aos autos e supra identificados.”
Porém, na sua conclusão E) as Recorrentes impugnam esse facto provado, invocando para tanto que “não encontram qualquer base para sustentar este facto, tendo resultado de todo o julgamento a complexidade subjacente a encontrar um regime de dosagem para um medicamento contendo rivaroxabano.
Aliás, resultou do julgamento que os anticoagulantes de ação direta sobre o factor Xa apresentam um equilíbrio muito difícil entre sobre-dosagem (levando a hemorragias) e subdosagem (levando a coágulos), não sendo possível transferir resultados dos anticoagulantes convencionais para estes, atento o seu novo mecanismo de ação – cfr. depoimento Prof. FF [00:37:42]-[00:39:30] e [00:24:08]-[00:46:24] (p. 119 et seq), devendo dar-se como provado que:
Os ensaios clínicos com anticoagulantes traziam na data de prioridade es-peciais desafios, na medida em que a terapêutica com anticoagulantes é um acto de equilíbrio difícil que pode ser muito perigoso para os doentes, especialmente se - como era o caso do rivaroxabano à data de prioridade da patente EP'961 em 2005 - se tratar de uma substância ativa completamente nova e clinicamente não desenvolvida.”
Por seu turno, segundo a Recorrida, o facto provado 1.62 não se refere à determinação de um regime de dosagem do rivaroxabano, mas sim à determinação do regime de dosagem de medicamento de um modo geral. Pelo que a argumentação da Bayer que sustenta a impugnação deste facto é irrelevante. Este facto resulta comprovado, desde logo, do Manual do International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH), cujo Tópico E 4, Dose response Information to Support Drug Registration, na versão datada de 1994 se encontra junta aos autos como Documento n.º 14 da oposição da Stada.
Por outro lado, os farmacologistas que prestaram depoimento na audiência final confirmaram que a análise dos parâmetros de farmacodinâmica e farmacocinética é tarefa essencial, mas absolutamente rotineira, no desenvolvimento de qualquer fármaco.
- cf. depoimento da Professora LL, minutos [01:40:48 a 01:43:43]., pp. 290 a 292/543;
- cf. depoimento do Professor GG, minutos [00:05:57 a 00:10:02], pp. 301 e 302/543;
- cf. depoimento do Professor OO, minutos [00:23:23 a 00:25:49], p. 446 e 447/543;
- cf. depoimento do Professor NN, minutos [00:28:37 a 00:29:07], p. 510/543.
Face ao exposto, a prova produzida nos autos demonstra que encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é (e já era em janeiro de 2005) de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas (nomeadamente, farmacologistas), razão pela qual o facto 1.62 foi corretamente julgado provado.
A Bayer alega que, com base apenas no depoimento da Professora Doutora FF, deveria ser antes dado como provado que “Os ensaios clínicos com anticoagulantes traziam, na data de prioridade, especiais desafios, na medida em que a terapêutica com anticoagulantes é um acto de equilíbrio difícil que pode ser muito perigoso para os doentes, especialmente se - como era o caso do rivaroxabano à data de prioridade da patente EP'961 em 2005 - se tratar de uma substância ativa completamente nova e clinicamente não desenvolvida.”
Sucede que do depoimento dos farmacologistas Professor NN e Professor GG resulta demonstrado que os estudos de fase I realizados por AA e que já tinham sido divulgados à data de prioridade revelaram que o rivaroxabano é um fármaco seguro e bem tolerado numa ampla gama de doses por indivíduos saudáveis, e que não havia motivos para recear que os níveis de segurança e boa tolerabilidade fossem muito diferentes em indivíduos doentes.
Ou seja, o que resulta provado é que, à data de prioridade da EP’916 os estudos de fase I do rivaroxabano realizados por AA já tinham revelado que o rivaroxabano era um fármaco seguro e bem tolerado numa ampla gama de doses administrada a indivíduos saudáveis, e que não havia particulares razões para se pensar que a segurança e tolerabilidade do rivaroxabano seria diferente em doentes.
Acresce ainda que não é controverso (nem podia ser) nos autos que à data de prioridade da EP’961 estavam já em curso dois ensaios de fase em que o rivaroxabano estava a ser administrado a voluntários doentes: o estudo Einstein-DVT e o estudo ODIXa-HIP com paciente submetidos a cirurgia de substituição da anca reportado na patente EP’961.
E a própria EP’961 refere, no Exemplo 1, que o rivaroxabano confirmou ser um fármaco eficaz e seguro na prevenção de eventos tromboembólicos quando administrado a indivíduos com risco agravado desses eventos: vide os resultados de eficácia nas págs. 12 e 13 e os resultados de segurança reportados nas págs. 13 e 14.
Face ao exposto, não existe fundamento para ser dado como provado o pretendido pela Bayer.
Apreciando,
Recorde-se que o facto em questão (1.62) tem a seguinte redação :
“Encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas.”
Desde logo da forma como o facto se mostra redigido, é de se concluir que ele não se refere a quaisquer especificidades relativas ao medicamento contendo rivaroxabano, mas refere-se a medicamentos em geral, tal como alega a Recorrida.
Por outro lado, na motivação do tribunal a quo também subjacente a este facto, são referidos claramente os depoimentos da Prof. Dr.ª LL, licenciada em ciências farmacêuticas desde 2006, é Professora associada de farmacologia na Universidade de Farmácia de Coimbra, terminou o doutoramento em 2011, trabalha como perita farmacêutica no Infarmed; do Professor Dr. OO, Professor da Faculdade de Medicina do Porto, médico, especialista em medicina interna, cardiologia e farmacologia clínica desde 1986; do Professor Dr. NN, Professor de farmacologia na Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, há 40 anos e do Professor Dr GG, Professor Universitário de ciências farmacológicas, doutorado em farmácia desde 2012, desde sempre ligado à Faculdade de Farmácia e colaborador do Infarmed na área de avaliação de medicamentos, os quais, em síntese, confirmaram que a análise dos parâmetros de farmacodinâmica e farmacocinética é tarefa essencial, mas absolutamente rotineira, no desenvolvimento de qualquer fármaco e para a respectiva seleção das doses e regimes de dosagem, (cfr. depoimento da Professora LL, minutos 01:40:48 a 01:43:43; depoimento do Professor GG, minutos 00:05:57 a 00:10:02; depoimento do Professor OO, minutos 00:23:23 a 00:25:49 e depoimento do Professor NN, minutos 00:28:37 a 00:29:07).
A tais depoimentos, acresce o referido no “Manual do International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)”, cujo Tópico E 4, Dose response Information to Support Drug Registration, na versão datada de 1994 se encontra junta aos autos como Documento n.º 14 da Oposição da Stada e que sublinha a relevância das informações sobre a dose-resposta de um fármaco em desenvolvimento para a determinação eficiente e eficaz do regime de dosagem mais adequado desse fármaco, ( cf. pág. 1, 1.º parágrafo).
Resulta assim suficientemente provado o aludido facto provado posto em crise, o mesmo já não se podendo dizer quanto ao facto alternativo que as Recorrentes sustentam dever ser dado como provado (Os ensaios clínicos com anticoagulantes traziam, na data de prioridade, especiais desafios, na medida em que a terapêutica com anticoagulantes é um acto de equilíbrio difícil que pode ser muito perigoso para os doentes, especialmente se - como era o caso do rivaroxabano à data de prioridade da patente EP'961 em 2005 - se tratar de uma substância ativa completamente nova e clinicamente não desenvolvida.) não se vislumbrando fundamento para ser dado como provado o pretendido pela Bayer.
Ao invés, dos depoimentos dos farmacologistas Professor NN [00:12:24 a 00:16:50] e Professor GG [00:33:16 a 00:39:43], resulta que os estudos de fase I realizados por AA e que já tinham sido divulgados à data de prioridade revelaram que o rivaroxabano é um fármaco seguro e bem tolerado numa ampla gama de doses por indivíduos saudáveis, e que não havia motivos para recear que os níveis de segurança e boa tolerabilidade fossem muito diferentes em indivíduos doentes, não permitindo as indicadas passagens do depoimento da testemunha FF [00:37:42]-[00:39:30] e [00:24:08]-[00:46:24] dar como provada essa matéria, conforme visavam as recorrentes.
Improcede assim o recurso neste ponto, designadamente o pretendido pelas Recorrentes na sua conclusão E), mantendo-se o facto provado 1.62. nos seus precisos termos.
**
ii. No facto provado n.º 1.66 deve ser dado como não provado que “O Poster de BB et al. foi apresentado na 45.ª Reunião Anual da “Ameri-can Society of Hematology” em S. Diego, 2003. “ ?
O facto provado nº1.66 tem a seguinte redacção :
1.66 Esses resultados foram publicados, entre outros, nos seguintes documentos:
− O Poster de BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers".
− O Resumo de BB et al. intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3003.
− O Resumo de AA et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3004.
− O Abstract de AA et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010.
− O Poster de AA et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".
− O Poster de AA et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".
Como fundamentação de tal facto provado, escreveu-se na sentença recorrida :
“Os factos descritos em 1.66 a 1.91, 1.113, 1.119 e 1.120 resultam do teor do documento n.º 4, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Poster BB e que equivale ao documento n.º 9, junto pela Stada no processo principal; ao teor do documento n.º 5, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo BB #3003; ao teor do documento n.º 6, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo AA #3004; ao teor do documento n.º 30, junto por requerimento aos autos principais em 08.05.2025, doravante Resumo AA #3010 e ainda ao teor dos documentos n.º 11 e 12, juntos pela Bayer, no requerimento a estes autos de 21.11.2024.
Toda esta informação foi corroborada em audiência de julgamento pelas testemunhas GG, OO e NN que, confrontados com os documentos em causa, explicaram e esclareceram o Tribunal quanto a esta matéria, de forma clara, segura e alicerçada na respectiva razão de ciência, conseguindo pela sua forma de falar, pela sua postura e espontaneidade, apesar da minucia do interrogatório a que foram sujeitos, manter um discurso consentâneo e sempre fundamentado.
Estas testemunhas da requerida não demonstraram ter qualquer interesse no desfecho da presente causa, não mantendo qualquer tipo de relacionamento profissional ou outro com as requerentes, sendo bastante perceptível o distanciamento com que falavam em relação aos factos de que têm directamente conhecimento, através da respectiva experiência profissional, motivo pelo qual se lhes atribuiu credibilidade, em detrimento das testemunhas arroladas pelas requerentes que, aos olhos do tribunal, se revelaram, mais interessadas em contribuir para a obtenção de um resultado favorável para a Bayer.
Mas, para além destas testemunhas, a convicção do Tribunal assenta ainda nos pareceres juntos aos autos pelo próprio BB, como documentos n.º 15 e 16 da Oposição.
O Poster BB, o Abstract BB #3003 e o Abstract AA #3004 foram publicados na Conferência de Hematologia, de ASH, realizada em S. Diego, Califórnia, em Dezembro de 2003 e para além da informação cientifica que contêm, identificavam os seus autores e bem assim as instituições e laboratórios que os financiavam entre os quais as requerentes, o que também não se mostra controvertido.
Sem demérito para os Pareceres e depoimentos prestados em audiência pelas testemunhas da requerente, - a saber da Prof. Dr.ª LL, dos Senhores Prof.s Dr.ª FF (Cfr. os Pareceres juntos como documento n.º 4, n.º 7 e n.º 10, com o requerimento inicial e documento n.º 7, com o requerimento de 16.01.2025 em resposta desta testemunha às declarações de BB), do Dr. HH (Cfr. as declarações sobre o Poster de BB, juntos em 21.11.2024, como documentos n.º 9 e13 e o documento n.º 8, junto em 16.01.2025) e do Dr. KK (Cfr. o Parecer junto como documento n.º 12, com o requerimento inicial, o Parecer com o n.º 5 e o Parecer sobre o estudo de Einstein DVT, como documento n.º 3, juntos em 21.11.2024 e a Resposta aos Pareceres do Dr. II e o Dr. CC, junto em 16.01.2025), do Prof. SS, (Cfr. documento n.º 6, junto em 21.11.2024), do prof. JJ, sobre o estudo de Einstein DVT, (Cfr. as declaraçõesjuntas como documento n.º 1, em 21.11.2024 e as declarações juntas como documentos n.ºs 1 e 3, em 16.01.2025 (traduzidas no requerimento de 06.02.2025)), do Prof. Dr. QQ, (Cfr. as declarações juntas como documento n.º 2, em 21.11.2024, sobre o estudo Einstein DVT), do Prof. VV,(Cfr. as declarações ajuramentadas, juntas como documento n.º 2 e n.º 4, em 16.01.2025, o Parecer do Dr. RR, junto como documento n.º 8, em 21.11.2024, sobre as declarações de BB e o Parecer junto como documento n.º 9, em 16.01.2025 (traduzido no requerimento de 06.02.2025)) e ainda do Prof. Dr. TT, (Cfr. as declarações juntas como documento n.º 15, em 21.11.2024), - a verdade é que a informação constante dos documentos científicos supra referidos e que eram públicos e conhecidos à data da prioridade da PT 961, motivo pelo qual faziam parte do estado da técnica mais próximo, explicada e esclarecida em audiência pelas testemunhas Dr. II, Dr. OO, Dr. GG e Dr. NN, porquanto prestadas de forma espontânea, segura, clara, sem subterfúgios ou duplo sentido e, especialmente com recurso à razão de ciência, assente na sua experiência profissional e conhecimento dos factos de que falavam, conjugado com as declarações de BB, autor do Poster BB e do Abstract BB #3003, juntos aos autos como documentos n.ºs 15 e 16 da Oposição, não deixou dúvidas ao tribunal quanto à matéria de facto indiciada.
Efectivamente, conjugando a informação constante do Poster BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", do Abstract de BB et al., intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3003, do O Abstract de AA et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3004, do Abstract de AA et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010, do O Poster de AA et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects", do Poster de AA et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects", com a informação referente ao estudo Einstein-DVT (cfr. documentos n.º 7 a 14, juntos com a oposição e que se iniciou em Dezembro de 2004), estas testemunhas transmitiram ao Tribunal não restarem dúvidas de que todos estes documentos constituíam, à data da prioridade (31 de Janeiro de 2005), o estado da técnica e, da sua leitura, uma pessoa informada, um perito na matéria, teria motivação suficiente para avançar com a toma de rivaroxabano, numa única toma diária porque seria, face a tal informação, uma escolha óbvia.
Na verdade, resulta dos depoimentos das testemunhas da requerida, ouvidas em audiência e que, referindo-se a esta circunstância como sendo a escolha mais óbvia a fazer uma vez que o composto rivaroxabano tem como característica própria a libertação rápida, não constituindo tal escolha numa invenção ou descoberta, mas sim uma consequência lógica do que se pretendia e a forma de administração mais comum ser o comprimido, sendo ainda certo que num ensaio de Fase I não se usam formas orais de libertação prolongada. O normal é usar uma solução oral ou uma forma oral sólida (comprimido, cápsula, etc), ainda em fase inicial de desenvolvimento.
Os esclarecimentos e explicações destas testemunhas e a informação constante dos pareceres juntos aos autos pelas requeridas e supra identificados, mormente do Prof. II e, especialmente, as declarações de BB e ainda o depoimento do Prof. GG esclareceram o tribunal, não deixando dúvidas de que, apesar de importante, o tempo de semivida não é determinante ou o único parâmetro a considerar quando se trata da dosagem de um medicamento, o que fizeram dando exemplos.
Salvo o devido respeito, ninguém melhor do que o próprio autor, neste caso BB, para explicar, o que fez, como fez, onde o fez, quando o fez, porquê o fez e para quem o fez, sendo que todos os Pareceres que foram juntos aos autos e que se destinam a responder às declarações de BB, por muito mérito e conhecimentos que possam ter os respectivos subscritores, não têm a virtualidade de abalar a credibilidade das afirmações de BB que é claro e directo nas afirmações que faz, recorrendo à respectiva razão de ciência.
Acresce que a requerente se baseia em declarações de peritos elaboradas por cientistas ou investigadores que trabalham, ou trabalharam, para a Bayer, ou estiveram envolvidos no desenvolvimento clínico do rivaroxabano, como, por exemplo, SS (um dos inventores da EP'961), RR, TT e JJ, resultando em opiniões subjetivas que, em última análise, põem em causa a credibilidade e a seriedade do trabalho realizado por cientistas e investigadores de renome na área da coagulação (tais como BB e WW) e por outros cientistas e investigadores que trabalham para a Bayer no âmbito do desenvolvimento clínico do rivaroxabano, tais como AA, XX, YY, ZZ e AAA.
A declaração do Prof. Dr. KK sobre o estudo Einstein-DVT aborda matéria que o próprio não conhece, uma vez que não esteve envolvido neste estudo e o Dr. QQ repete, a declaração de JJ.”
Porém, na sua conclusão F) as Recorrentes contrapõem e sustentam o seguinte :
“O Tribunal identifica neste facto 6 documentos como os documentos da 45.ª Reunião Anual da American Society of Hematology, aí incluindo o “Poster de BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers".
Ora, a Recorrida não provou, como era seu ónus, que o poster em questão corresponde à versão final e que foi efetivamente exposta na conferência em questão.
O documento não está datado e nenhuma das testemunhas da Recorrida esteve presente no Congresso para atestar que o poster foi exposto com aquele conteúdo – cfr. parecer da Dra. EE, Doc. n.º 5 com o Requerimento das Recorrentes de 08.05.2025 na ação principal (ref.ª 52231644).
Deve dar-se por não provado que:
O Poster de BB et al. foi apresentado na 45.ª Reunião Anual da “Ameri-can Society of Hematology” em S. Diego, 2003. “
Por seu turno a Recorrida discorda das Recorrentes nos seguintes termos :
“Em rigor, a impugnação da Bayer quanto ao facto provado 1.66 (lido em conjugação e no direto seguimento do facto provado 1.65 que a Bayer não impugna) é dirigida apenas à questão da divulgação do Poster de BB na Conferência da American Society of Hematology (“ASH”) realizada em San Diego, Califórnia entre os dias 6 e 9 de dezembro de 2003.
Tal impugnação assenta na alegação, sem qualquer sustentação válida ou correspondência com a realidade, que a Stada não cumpriu o ónus da prova quanto à divulgação do Poster BB nas referidas circunstâncias.
A Stada provou efetivamente as circunstâncias da divulgação do Poster de BB, pela pena do próprio autor.
Com efeito, a Stada juntou aos autos quatro declarações escritas do próprio BB, primeiro autor do referido Poster e do Abstract correspondente, publicado sob o número 3003 na revista Blood, as quais confirmam que o Poster de BB (Documento n.º 4 da Oposição) foi efetivamente divulgado na Conferência ASH realizada em San Diego entre os dias 6 e 9 de dezembro de 2003.
Isso mesmo é afirmado logo da primeira declaração escrita de BB, datada de 14 de março de 2023, junta como Documento n.º 4 do requerimento apresentado pela Stada no dia 19 de dezembro de 2024 (ref.ª Citius 130747):
as terceira e quarta declarações escritas, datadas respetivamente de 24 de abril de 2024 e 28 de junho de 2024 (respetivamente, Documentos 15 e 16 juntos com a Oposição), BB elabora nas circunstâncias específicas em que o Poster foi divulgado na Conferência ASH, e o facto de este ter sido aberto a discussão entre os seus autores e os participantes da Conferência.
A sentença não podia ser mais clara quando fundamenta a convicção do TPI ao facto provado 1.66.: Mas para além das testemunhas, a convicção do Tribunal assenta ainda nos pareceres juntos aos autos pelo [do] próprio BB, como documentos n.º 15 e 16 da Oposição.
Acresce ainda que a Bayer olvida, de forma muito conveniente, diga-se, que o Poster de BB junto como Documento n.º 4 da oposição não foi impugnado pela Bayer nestes autos quando esta respondeu (de forma muito completa e detalhada, refira-se também) à matéria de exceção de invalidade da EP’961!
O valor probatório do Poster de BB nestes autos não pode deixar de ser avaliado à luz das regras de prova previstas na lei substantiva e processual portuguesa, e a falta e impugnação desse documento implica a aceitação pela Bayer que o Documento n.º 4 da Oposição corresponde ao Poster intitulado “Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers" divulgado na Conferência ASH realizada em San Diego entre 6 e 9 de dezembro de 2003.
Face ao exposto, a impugnação da Bayer relativamente ao facto provado 1.66 e a sua pretensão de alteração deste facto provado não tem qualquer fundamento nem sustentação e é mesmo abusiva, sendo evidente que a apreciação do Tribunal sobre este facto não merece qualquer crítica e está corretíssima, devendo assim ser confirmada.”
Apreciando,
Efectivamente, compaginando a prova indicada pelo Tribunal a quo para fundamentar essa factualidade dada como provada (facto provado 1.66.) com a documentação junta aos autos, concretizada pela Recorrida não se afigura poder haver dúvidas que o “Poster de BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers" corresponda à versão final e que foi efetivamente exposto na 45.ª Reunião Anual da “American Society of Hematology” em S. Diego, 2003”, não sendo decisivo que o documento não esteja datado e que nenhuma das testemunhas da Recorrida tenha estado presente no Congresso para atestar que o poster foi exposto com aquele conteúdo.
Desde logo, conforme se refere na fundamentação da sentença recorrida, o Poster BB, o Abstract BB #3003 e o Abstract AA #3004 foram publicados na Conferência de Hematologia, de ASH, realizada em S. Diego, Califórnia, em Dezembro de 2003 e para além da informação cientifica que contêm, identificavam os seus autores e bem assim as instituições e laboratórios que os financiavam entre os quais as requerentes, o que não se mostra controvertido.
Acrescem as quatro declarações escritas, juntas aos autos pela Recorrida, do próprio BB, primeiro autor do referido Poster e do Abstract correspondente, publicado sob o número 3003 na revista Blood, as quais confirmam que o Poster de BB (Documento n.º 4 da Oposição) foi efetivamente divulgado na Conferência ASH realizada em San Diego entre os dias 6 e 9 de dezembro de 2003.
Isso mesmo é afirmado logo da primeira declaração escrita de BB, datada de 14 de março de 2023, junta como Documento n.º 4 do requerimento apresentado pela Stada no dia 19 de dezembro de 2024 (ref.ª Citius 130747):
as terceira e quarta declarações escritas, datadas respetivamente de 24 de abril de 2024 e 28 de junho de 2024 (respetivamente, Documentos 15 e 16 juntos com a Oposição), BB elabora nas circunstâncias específicas em que o Poster foi divulgado na Conferência ASH, e o facto de este ter sido aberto a discussão entre os seus autores e os participantes da Conferência.
Depois, a testemunha NN que, confrontado com os documentos em causa, explicou e esclareceu o Tribunal quanto a esta matéria, de forma clara, segura e alicerçada na respectiva razão de ciência, num discurso consentâneo e sempre fundamentado acerca do poster BB :
“(…)
[00:43:42] NN: Corrobora, e não é só… claro. Ora repare, há aqui há uma coisa, também neste póster.
[00:43:49] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Qual, senhor professor? Desculpe, que é para ficar…
[00:43:51] NN: Neste aqui. Neste aqui temos…
[00:43:53] Meritíssima Juiz: Do BB.
[00:43:54] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Do BB, sim, sim.
[00:43:55] NN: Do BB, já que estamos aqui, e isto também é muito interessante, que é: aqui eles dizem, numa determinada altura, que é… isso vem cá para baixo aqui, diz aí, neste último parágrafo, exatamente, “in agreement we had a phase I data”, [impercetível] AA [impercetível] pósteres 304 e 310, tal, tal, tal… antithrombotic [impercetível]. Portanto, este póster refere a outras comunicações. E vamos lá a ver, se isto foi apresentado, se este póster foi apresentado nas mesmas… se o livro de abstracts foi distribuído na mesma sessão, se o póster foi feito antes, para levar para o Congresso, só os autores é que sabiam onde é que iam apresentar os outros pósteres. Portanto, esta coincidência de informação, de design, portanto…
[00:45:06] Meritíssima Juiz: Portanto, mas este póster foi em Liubliana, não foi? Foi apresentado, não foi no [sobreposição de vozes]?
[00:45:11] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Não, senhora doutora, este foi na conferência de ASH, American Society of Hematology, em San Diego. Acho que é assim o nome.
[00:45:21] Meritíssima Juiz: [impercetível] OK, então, tanto AA como BB apresentaram os respetivos pósteres e abstratos na mesma conferência de ASH. Pois, de facto, eu nunca tinha reparado, mas é verdade, está ali a dizer, o póster 304 e 310 de AA é referido neste póster, isso nunca me tinha…
(…)
00:27:57] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Muito obrigada. OK, senhor professor, a menos que queira acrescentar alguma coisa, eu passaria, se calhar, então, para o último estudo, que é o de BB, e agora então íamos concentrar-nos nos documentos 1 e 2 do requerimento de 8 de maio. Senhor professor, enquanto não são exibidos ali os dois documentos, pergunta introdutória que é: em que é que consistiu este estudo e quais foram os seus objetivos?
[00:28:31] NN: Os estudos anteriores, os ensaios que foram realizados para avaliar o efeito de farmacodinâmica, baseavam-se muito no aparecimento, na formação do coágulo, do trombo. Portanto, mediam um tempo de formação do trombo. Ora, o trombo forma-se porque há um conjunto de passos, temos [impercetível] do fator Xa, a protrombina (por?) trombina, [impercetível], depois da formação fica, pronto. O que é que era curioso? Diz assim, mas eu tenho certeza que o fármaco me está a atuar aí? Eu já sei que inibiu o fator Xa. Para conhecer melhor toda a cascata, o que era interessante era eu ser capaz de medir a formação de trombina. Ou seja, ter um método que me permitisse medir a trombina e não estar dependente apenas da formação do trombo. Porque a partir da altura em que forma o trombo, eu posso continuar a formar trombina, mas o trombo formou-se, acabou. Portanto, estes ensaios é o que diz aqui, que é o objetivo do estudo é avaliar os efeitos do BAY na geração de trombina. O que os autores dizem.
Ou seja, o que eles pretendem fazer aqui é uma… pretendem conhecer com mais detalhe o modo de ação do fármaco. E em vez de estar dependentes dos outros ensaios, tentam encontrar um método em que permita ver a formação da trombina, independentemente do trombo ter formado, mesmo que o trombo tivesse sido formado, ver se continuava lá trombina. Porque se eu preciso de uma determinada quantidade de trombina, para me causar a formação do trombo, e se eu continuo a formar, a formar, a formar, eu não sei se o fármaco não é capaz de me reduzir. Estou numa chamada zona negra, na (fase?) oculta do efeito.
Com este, nós conseguimos ver como é que eu consigo ver se, de facto, eu consigo inibir a formação de trombina. A quantidade daquele intermédio, eu consigo ter mais detalhe na parte mecanística, complementar os estudos anteriores.
(…)
[00:01:52] NN: Mas também os autores dizem que para alguns parâmetros, os efeitos são sustentáveis às 24 horas, certo?
[00:01:56] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Exato. Eles dizem de alguns ensaios.
[00:01:59] NN: De alguns. E, portanto, de alguma maneira é uma afirmação que está suportado por aquilo que apresentam no póster.
[00:02:05] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Senhor professor, também há uma conclusão aqui no póster, se pudermos ir até lá, se faz favor, que diz, é a penúltima conclusão, que diz que alguns parâmetros, por exemplo, o pico do ETP indicam um efeito fármaco dinâmico duradouro do BAY 59-7939 sugerindo adequação para um regime de dosagem uma vez por dia. Talvez agora possamos olhar novamente para a figura 3 e para o pico do ETP e, no fundo, a pergunta era se o professor retira desta conclusão, como é que a interpreta? Relativamente à afirmação que é feita em conclusão.
[00:02:44] NN: Nas respostas de qualquer peça com valor técnico-científico há uma parte que são os resultados, os métodos, os resultados e depois as conclusões e a interpretação. Aquilo que os autores dizem ao colocar isto é a sua interpretação, quando eles dizem que por aquilo que viram, por aquilo que mostram que há condições para que o efeito se prolongue às 24 horas, tendo nós… podendo nós ver para alguns efeitos que há efeito às 24 horas o que ele pergunta é… se concordo, sim, quer dizer a interpretação parece-me razoável, a interpretação deles que o facto de terem alguns efeitos às 24 horas pode habilitar este fármaco para uma toma diária para alguém que estivesse a inquirir os autores sobre isso, aceitaria como uma conclusão válida.”
É, pois, manifesto que este ponto do recurso deve improceder, o que se decide.
**
iii. Deve ser alterado o facto provado n.º 1.68 no sentido sustentado pelas Recorrentes ?
O facto provado nº1.68 tem a seguinte redacção :
1.68 O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I patrocinado pela Bayer pela para determinar a eficácia do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.
A fundamentação de tal facto provado na sentença recorrida é a mesma que já foi supra transcrita a propósito do facto provado 1.66.
Porém, na sua conclusão G) as Recorrentes contrapõem e sustentam o seguinte :
C. “O poster de BB não se refere a um estudo clínico com vista a determinar a eficácia do Rivaroxabano, o que é impossível em fase I, como esclarece a testemunha da Recorrida, Prof. GG, minuto [00:19:07]-[00:19:29], p. 347. Além do mais, os estudos de BB são de cariz académico – cfr. Prof. FF, minuto [00:19:29] (p. 130). Como tal, a redação deste facto deverá contar com as eliminações a laranja e os acrescentos a azul:
O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar a eficácia o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino, através de testes experimentais.
Por seu turno, a Recorrida concorda que resultou provado que o estudo realizado por BB et al. não pretendeu determinar a eficácia (clínica) do rivaroxabano, mas não concorda nem concede que tenha resultado provado que os testes realizados no âmbito do estudo de BB fossem experimentais. Vejamos:
Ao contrário do que a Bayer alega quanto à natureza dos testes reportados no Poster e no Abstract de BB, resultou provado que os mesmos já tinham sido descritos na literatura publicada à data que foram realizados pela equipa de BB, pelo que não podiam ser considerados, já naquela altura, como experimentais.
A maior evidência resulta diretamente do Poster de BB, cujas três primeiras referências indicam precisamente publicações anteriores que descrevem os três testes realizados pela equipa de BB:
Ademais, o próprio Professor HH, inventor do teste ETP realizado pela equipa de BB e que a Bayer tanto contesta nos autos, admitiu no seu depoimento prestado em audiência ter feito várias publicações sobre o mesmo e ensinado o teste ETP e o respetivo método a vários laboratórios amigos, incluindo o laboratório da Universidade de Frankfurt onde trabalhavam os professores BB e WW – cf. minutos [00:31:04 a 00:34:54], pp. 225 e 226/543:
[00:31:04] Intérprete: Portanto, esta velocidade seria proporcional à velocidade da trombina apenas.
[00:31:11] Meritíssima Juiz: E eles ensinaram isto em 2003?
[00:31:14] Intérprete: And you taught this in 2003?
[00:31:16] HH: Yes.
[00:31:17] Intérprete: Sim.
[00:31:21] HH: And this method, I exported it to a few… well, some about 10 to 12 befriended laboratories, in order to make it better known. And in 2005, it was known to produce those laboratories to which I had exported it myself. And during 2004, there have been maybe 10 or 20 articles from our laboratory or from the laboratories where I collect this test that referred to our invention of 2003.
[00:32:25] Intérprete: Portanto, eu exportei este método para alguns, diria 10 ou 12 laboratórios amigos, para que ele se tornasse mais conhecido. Em 2005 ele era conhecido nestes laboratórios para onde eu próprio o tinha exportado e, em 2004, 10 a 20 artigos existiam, sejam do nosso laboratório ou desses laboratórios onde eu tinha colocado este teste, e estes artigos referenciavam-se então… ou referenciavam então a invenção de 2003.
[00:33:03] HH: And since 2005, the method has been adopted by many more laboratories, and at this moment there are about 1700 articles that refer to this method.
[00:33:25] Intérprete: Desde 2005, este método foi então adotado em muitos mais laboratórios e neste momento nós temos cerca de 1.700 artigos a referenciá-lo.
[00:33:36] HH: But in January 2005, there were maybe 10 or 20 articles that mentioned it, and they were all from laboratories that were directed directly connected to my laboratory or were forming. So, in 2005, the method was largely unknown by the scientific community.
[00:34:06] Intérprete: Em janeiro de 2005 existiam talvez 10 a 20 artigos que mencionavam este mesmo método e eram todos de laboratórios que estavam diretamente ligados ao meu laboratório, a estes laboratórios que já tinham este método, em 2005 ele era ainda amplamente desconhecido pela comunidade científica.
[00:34:29] Meritíssima Juiz: E o laboratório da Bayer fazia parte dos laboratórios que estavam ligados ao senhor professor?
[00:34:34] Intérprete: Was the Bayer laboratory directly linked to your lab?
[00:34:38] HH: Not at all.
[00:34:39] Intérprete: Não, de forma alguma.
[00:34:41] HH: But Prof. WW, WW, was among the befriended laboratories that they introduced to the method.
[00:34:54] Intérprete: Mas o Prof. WW estava entre estes laboratórios amigos aos quais eu apresentei o método.
Em sede de esclarecimentos aos mandatários da Stada quanto a esta questão, o Professor HH detalhou mais as circunstâncias em que o teste ETP e a sua metodologia foram divulgados antes da data de prioridade EP’961, confirmando que ensinou o teste ao Professor WW e ao laboratório da Universidade de Frankfurt em que BB trabalhava – cf. minutos [00:37:15 a 00:41:10], pp. 250 a 252/543:
[00:37:03] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Sim. Mas a… o que nos interessava era… a pergunta que foi feita era quantas publicações foram feitas antes de 2005 pelo senhor professor e, portanto, disse algumas, mas não consegue precisar o número? Pergunto se consegue.
[00:37:15] Intérprete: OK. But the question was how many publications were there, before 2005?
Can you give us a number?
[00:37:26] HH: Less than 20.
[00:37:28] Intérprete: Menos de 20.
[00:37:32] HH: And if I'm not mistaken, all these were either from my lab or from labs that I had introduced to the technique.
[00:37:43] Intérprete: E, salvo erro, todas elas foram feitas ou pelo meu laboratório ou laboratórios aos quais eu apresentei esta técnica.
[00:37:50] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Senhor professor, o senhor professor já disse que dentro desses laboratórios a quem apresentou o teste, não era… não constava a Bayer.
[00:37:58] Intérprete: You mentioned earlier on that, among the befriended labs that you presented the test to, Bayer was not included in them?
[00:38:05] HH: Not at all.
[00:38:06] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Não.
[00:38:06] Intérprete: Não.
[00:38:07] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Mas que laboratórios…
[00:38:08] HH: WW was.
[00:38:09] Intérprete: Mas o WW estava.
[00:38:11] HH: WW was a friend of mine, but he was not related. He worked for Bayer, but he was not Bayer. He was an academic.
[00:38:19] Intérprete: Ele era meu amigo, era académico, estava relacionado com a Bayer, mas não estava na Bayer.
[00:38:27] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E que outros laboratórios é que terão… é que… em relação aos quais terá o senhor professor apresentado o teste?
[00:38:35] Intérprete: What other labs did you present the test to? Or introduced the test to?
[00:38:38] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Só alguns exemplos.
[00:38:39] Intérprete: Just give us a few examples.
[00:38:41] HH: Oh, well, that's a large number. There were labs in Tel Aviv, in Milan, in Buenos Aires, in Oxford, in Oslo, in Paris. Two of them in Paris, in Lyon, in Saint-Étienne, in Frankfurt… from the top of my head.
[00:39:09] Intérprete: Assim do topo da minha cabeça, foram alguns. Estamos a falar de laboratórios em Telavive, Milão, Buenos Aires, Oxford, Paris, dois deles, Lyon, Saint-Étienne e Frankfurt.
[00:39:21] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Bem, falou em Frankfurt. Não foi o laboratório da universidade onde trabalha o Prof. BB?
[00:39:28] Intérprete: Frankfurt. Was this the university lab where BB worked?
[00:39:32] HH: Yes.
[00:39:33] Intérprete: Sim.
[00:39:47] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Já agora, além das publicações, pergunto: o senhor professor fez apresentações em conferências –estamos a falar sempre antes de 2005 – sobre o teste ETP?
[00:39:56] Intérprete: So, before 2005, in addition to the publications, did you ever give a presentation on the ETP tests and congresses, seminars, conferences?
[00:40:07] HH: I must have, yes.
[00:40:09] Intérprete: Devo ter feito, sim.
[00:40:22] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Já agora, portanto, falou-nos que o Prof. WW conhecia o teste, que era… inclusivamente creio que disse que era seu amigo, não sei se foi este o termo que utilizou, mas que era uma pessoa que tinha… que conhecia o teste ETP e a quem foi apresentado o teste. Pergunto-lhe: o Sr. Prof. WW teria capacidade para desenvolver o teste nesse sentido de usar o colagénio, como alternativa ao fator tecidual?
[00:40:50] Intérprete: You mentioned Prof. WW and that he knew the test. You actually said he was a friend of yours and that he was familiar with the ETP test. So, my question is: would Prof. WW have the capability of using collagen as an alternative to tissue factor?
[00:41:07] HH: Of course, he was free to do that, yes.
[00:41:10] Intérprete: Sim, claro, ele estava inteiramente livre para o fazer.
Por outro lado, quando abordou os testes realizados pela equipa de BB, o Professor OO referiu espontaneamente que estes já eram conhecidos e discutidos na literatura – cf. minutos [00:46:33], p. 454/543:
[00:46:33] OO: Vamos olhar para o de cima, que é o ETP. Este teste do ETP já era um teste muito usado nesta altura, aliás, há várias citações na bibliografia, trabalhos em full paper, que utilizam este endotélio, este… [inaudível] thrombin generation. E então o que é que se verifica?
Verifica-se que, às duas horas após a administração, há ali cerca de 92%… que isto os valores estão em percentagem. 92% da percentagem de inibição da trombina, medida através da área subjacente à curva, mas pronto, isto são formas de medição aritmética. E 76% na dose de 5 mg, portanto, às duas horas. Depois, às 12 horas, a dose de 5 mg já perdeu algum efeito, quase para metade, 76 passou para 44, e a dose de 30 mg perdeu 30%, passou de 92% para 66%. Pronto. Isto é o que diz o resumo, é o que o resumo mostra em termos de número. Agora, os autores concluem, através deste resumo, que a dose de 30 mg, única, exerce um efeito sustentado em alguns ensaios da trombina até 24 horas. Como é que eu acho que os autores… portanto, eles não mostram às 24 horas, mostram só às 12, certo?
Assim, face à prova produzida, e em especial tendo em conta a divulgação e a partilha que o Professor HH reconheceu expressamente ter feito sobre o teste ETP, não existem motivos para alterar a redação dada ao facto provado 1.68 nos termos pretendidos pela Bayer.
Considerando a prova produzida, a ser feita alguma alteração a fazer ao facto provado 1.68, essa alteração deverá levar antes à seguinte redação desse facto:
“ O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer pela para determinar os efeitos do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.”
Apreciando,
Conforme se denota do enquadramento dos termos da presente questão, as partes apenas discordam quanto à natureza experimental do estudo efetuado por BB.
As partes estão de acordo que o estudo clínico em causa é de cariz académico e visava apurar, não a “eficácia” do ..., mas sim o comportamento deste medicamento na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.
Há, pois, que alterar o facto em causa, nestes dois pontos, precisando que o estudo tinha cariz académico e visava determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.
Já quanto à natureza “experimental” do dito estudo, as Recorrentes apenas sublinham na motivação do recurso que, segundo o depoimento do Prof. Prof. GG, o poster de BB não se refere a um estudo clínico com vista a determinar a eficácia do Rivaroxabano, o que é impossível em fase I.
Porém, ouvidas as gravações dos depoimentos referidos pelo tribunal a quo, mormente do Professor HH, inventor do teste ETP realizado pela equipa de BB o qual referiu no seu depoimento prestado em audiência as circunstâncias em que o teste ETP e a sua metodologia foram divulgados antes da data de prioridade EP’961, confirmando ter feito várias publicações sobre o mesmo e ensinado o teste ETP e o respetivo método ao Professor WW a vários laboratórios amigos, incluindo o laboratório da Universidade de Frankfurt onde trabalhavam os professores BB e WW– cf. minutos [00:31:04 a 00:34:54] e cf. minutos [00:37:15 a 00:41:10] e do Professor OO, que referiu espontaneamente que os testes realizados pela equipa de BB já eram conhecidos e discutidos na literatura – cf. minuto [00:46:33], não há como discordar que a informação constante dos documentos científicos em causa, eram públicos e conhecidos à data da prioridade da EP’961, motivo pelo qual faziam parte do estado da técnica mais próximo.
Acresce que resultam diretamente do Poster de BB publicações anteriores que descrevem os três testes realizados pela equipa de BB:
Neste contexto há que concluir, que o tribunal a quo procedeu a uma análise minuciosa e imparcial dos meios de prova produzidos, evidentemente complexos.
Assim sendo, não se vislumbram quaisquer razões para aditar ao facto provado 1.68 a expressão “através de testes experimentais”.
Por outro lado, importa, conforme se referiu, aditar à redacção do aludido facto provado 1.68 as expressões “cariz académico” e “comportamento”, passando tal facto a ter a seguinte redação:
1.68 O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.
Procede, assim, parcialmente o recurso nesta parte nos termos que se deixaram decididos.
***
iv. Deve ser alterado o facto provado n.º 1.71 no sentido sustentado pelas Recorrentes ?
O facto provado nº1.71 tem a seguinte redacção :
1.71 As avaliações sobre a eficácia do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por plaquetas).
A fundamentação de tal facto provado na sentença recorrida é a mesma que já foi supra transcrita a propósito do facto provado 1.66.
Porém, na sua conclusão H) as Recorrentes contrapõem e sustentam o seguinte :
B. “O Tribunal conclui que “PICT” é o tempo de coagulação induzida por plaquetas, contudo, decorreu claro do depoimento das testemunhas Professora FF e Prof. HH que BB se enganou na designação do teste PICT. Tal é comprovado pela declaração de próprio BB junta pela Recorrida no seu requerimento de 30 de janeiro de 2025.
Destarte, este facto deveria ser considerado não provado, ou, no mínimo, sujeito à redação seguinte com as eliminações a laranja e os acrescentos a azul:
As avaliações sobre a
Por seu turno, a Recorrida refere que como resulta da sua resposta à impugnação ao facto provado 1.68, concorda que os testes realizados por BB não visavam determinar a eficácia (clínica) do rivaroxabano, mas antes o seu efeito na inibição da geração de trombina.
Por outro lado, como reconhecido pelo próprio Professor BB na sua declaração escrita datada de 14.03.2023 (junta como Documento n.º 4 do requerimento da Stada de 19.12.2024), a designação do teste PICT constante no Abstract #3003 e do Poster está incorreta, sendo essa incorreção terminológica facilmente confirmada pela descrição do teste PICT constante do Poster– cf. nota de rodapé n.º 5 reproduzida a partir da tradução portuguesa da declaração que foi junta nos autos principais no dia 27.05.2025:
Da afirmação de BB acima citada resulta que um especialista que lesse a descrição do teste PICT feito no Poster perceberia que o mesmo não poderia referir-se à medição do tempo de coagulação induzida por plaquetas, o que indiciaria um erro na designação do teste.
No Poster de BB, o teste PICT vem descrito nos seguintes termos:
Não é preciso ser médico hematologista para perceber que dificilmente se conseguiria induzir a coagulação por plaquetas em plasma pobre em plaquetas.
Assim, como BB afirma na sua declaração de 14.03.2023, a descrição feita no Poster de BB do teste de PICT rápida e facilmente indicaria a um especialista que o nome do teste –Platelet-induced clotting time – não podia estar correto.
Por outro lado, a descrição do teste PICT no Poster termina com a referência para a nota de rodapé 3, a qual consiste numa referência bibliográfica onde o nome do teste PICT é indicado corretamente e de forma consistente com a descrição do teste:
Ou seja, considerando toda a informação constante no Poster de BB acerca do teste PICT, o especialista compreenderia em que é que este consiste e qual o mecanismo de indução da coagulação usado (i.e., indução da coagulação por protrombinase, e não por plaquetas), o que significa que o teste não está erroneamente descrito.
Assim, a Stada aceita que a redação do facto provado 1.71 seja apreciada e alterada, mas não nos termos pretendidos pela Bayer.
No entender da Stada, face à prova analisada acima, a ser alterado, o facto 171 deverá passar a ter a seguinte redação:
As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).
Apreciando,
Conforme se denota do anterior enquadramento da questão, as partes estão de acordo que o teste PICT refere-se a “tempo de coagulação induzida por protrombinase” (e não plaquetas).
Aliás, tal erro de terminologia já tinha sido relevado pelo próprio Professor BB na sua declaração escrita datada de 14.03.2023 (junta como Documento n.º 4 do requerimento da Stada de 19.12.2024), onde reconheceu que a designação do teste PICT constante no Abstract #3003 e do Poster está incorreta, sendo essa incorreção terminológica facilmente confirmada pela descrição do teste PICT constante do Poster– cf. nota de rodapé n.º 5 reproduzida a partir da tradução portuguesa da declaração que foi junta nos autos principais no dia 27.05.2025:
E no Poster de BB, o teste PICT vem descrito nos seguintes termos:
Por outro lado, a descrição do teste PICT no Poster termina com a referência para a nota de rodapé 3, a qual consiste numa referência bibliográfica onde o nome do teste PICT é indicado corretamente e de forma consistente com a descrição do teste:
Ou seja, considerando toda a informação constante no Poster de BB acerca do teste PICT, o especialista compreenderia em que é que este consiste e qual o mecanismo de indução da coagulação usado (i.e., indução da coagulação por protrombinase, e não por plaquetas), o que significa que o teste não está erroneamente descrito.
Há, pois, que alterar o facto 1.71. em conformidade.
Já quanto ao pedido de eliminação do termo “eficácia”, em harmonia com a resposta à questão precedente, também o mesmo deve ser deferido.
Assim, o facto em causa, passará, assim, a ter a seguinte redação:
1.71 As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).
Procede, assim, também nesta parte, o recurso interposto.
***
v. Os factos provados n.ºs 1.97 e 1.101 devem considerar-se como não provados ?
Os factos provados nºs 1.97 e 1.101 têm a seguinte redacção :
1.97 O Formulário de Consentimento do paciente desse estudo Einstein-DVT, datado de 22 de Novembro de 2004, mas aprovado ainda antes dessa data, foi disponibilizado ao público antes da data de prioridade da EP'961.
1.101 Os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família.
Como fundamentação, também de tais factos provados, escreveu-se na sentença recorrida :
“O 1.92 a 1.99 decorrem do teor dos documentos n.º 7 a 12, juntos com a oposição, conjugados com a informação disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/.
Como o estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e o primeiro doente foi tratado em 24 de Dezembro de 2004, é razoável concluir que a seleção e a inscrição dos participantes nesse estudo tiveram lugar muito antes desta data e, em qualquer caso, antes da data de prioridade da EP'961 (29 de Janeiro de 2005), o que significa que o Formulário de Consentimento relativo ao estudo Einstein-DVT foi aprovado e distribuído aos participantes efetivos e potenciais desse estudo clínico antes da data de prioridade da EP'961.
O 1.100 a 1.109, decorrem do teor do artigo CC et al. 2008, páginas, 2242 (“Introdução”) e 2243, coluna da esquerda, secção “Study Design”, junto como documento n.º 7, da própria Declaração de Helsínquia junta com o n.º 13 e do Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo”, junto com o n.º 10 e 12, todos com a Oposição. Estes elementos permitem concluir que não foram impostas restrições de confidencialidade aos doentes. O Formulário de Consentimento e o Folheto Informativo entregues aos participantes efetivos e potenciais do estudo Einstein-DVT estavam, portanto, disponíveis ao público antes da data de prioridade da EP'961.
Mas para esta convicção do Tribunal também contribuiu o depoimento da testemunha II, que fez parte do estudo Einstein DVT, desempenhando as funções de principal investigador no seu Centro de Ensaios e prestou em audiência um depoimento seguro e claro quanto a esta matéria, sendo confrontado com os documentos respectivos e supra identificados, afirmou que os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família, nem d eoutra forma poderia ser, nos termos da declaração de Helsínquia.
Esclareceu ainda o tribunal quanto aos procedimentos adoptados, os objectvos e resultados obtidos, nos termos que se deram como provados, transmitindo ao Tribunal que a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, já estavam verificadas, o que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injeções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento.
Este depoimento também permitiu concluir que, o estudo Einstein-DVT não tinha como objetivo testar a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administrado uma vez ao dia, mas tão só encontrar a dose mais adequada (ótima) para esse modo de administração única diária já conhecido (od). O facto de o tratamento durar pelo menos cinco dias consecutivos é uma característica implícita para o perito na técnica, uma vez que as doenças tromboembólicas, como a TVP, requerem sempre um tratamento mais prolongado.”
Porém, na sua conclusão I) os Recorrentes sustentam que não existe qualquer elemento probatório que justifique este facto.
A testemunha da Recorrida, Prof. II, em momento algum confirmou ter disponibilizado o Doc. n.º 10 da Oposição ao público. Aliás, o próprio documento é uma versão de trabalho, com marcas de alterações (track changes) na secção “in-surance”, pelo que não é a versão final distribuída, não estando assinada ou preenchida. O documento não se destinava a ser divulgado ao público, nem tornado acessível; pelo contrário, era direcionado ao doente com eventual consulta do seu médico (que está sujeito a confidencialidade): “Leia esta carta com atenção e não hesite em pedir mais explicações ao seu médico se algo não estiver claro para si”. O Prof. II indicou que incluiu os primeiros pacientes no ensaio em Fevereiro de 2005 ([01:08:31]. Pág. 422), i. é, após a data de prioridade – 31 de Janeiro de 2005. Além do mais, cumpria demonstrar que houve efetivamente um formulário com aquela informação entregue, o que não foi feito. Como tal, o facto 1.97 e o facto 1.101 deverá ser dado como não provado.
Por seu turno, segundo a Recorrida, o Tribunal fundamenta a sua decisão quanto aos factos provados 1.97 e 1.101 nos Documentos n.º 7 a 12 da Oposição (sendo o próprio Formulário de Consentimento o Doc. n.º 10 desse articulado) e, também, nas afirmações do Professor II que participou no ensaio de fase II Einstein DVT na qualidade de investigador: Mas para esta convicção do Tribunal também contribuiu o depoimento da testemunha II, que fez parte do estudo Einstein DVT, desempenhando as funções de principal investigador no seu Centro de Ensaios e prestou em audiência um depoimento seguro e claro quanto a esta matéria, sendo confrontado com os documentos respectivos e supra identificados, afirmou que os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família, nem de outra forma poderia ser, nos termos da declaração de Helsínquia
Como bem notado na sentença, o Professor II tem conhecimento direto do estudo Einstein-DVT por ter sido investigador desse ensaio de fase II e ter recrutado e tratado doentes com trombose venosa profunda nesse âmbito. Ao contrário das testemunhas da Bayer que depuseram na audiência de julgamento, já que nenhuma esteve envolvida nesse estudo.
Confrontado com o documento n.º 10 da Oposição, o Professor II confirmou expressamente no depoimento que prestou na sessão da audiência final que a versão datada de 22.11.2004 do Formulário de Consentimento corresponde ao que foi entregue aos doentes que participaram nesse estudo – cf. minutos [00:18:29 a 00:20:28], pp. 405 e 406/543:
[00:18:29] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Agora, se fosse possível mostrarmos à testemunha o documento 14 do requerimento de 8 de maio. Nós temos aqui neste processo uma cópia do formulário de consentimento do estudo EINSTEIN-DVT com data de 22 de novembro. Eu perguntaria ao senhor professor se ele reconhece o documento que lhe está a ser exibido e se já o viu alguma vez.
[00:18:54] Intérprete: In these proceedings, we have a copy of the informed consent that was given during the EINSTEIN-DVT study dated 22nd of November. Do you recognize the document that is up on the screen? [impercetível]?
[00:19:06] II: I do.
[00:19:07] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): [impercetível].
[00:19:09] Intérprete: Reconhece. Não, é que [impercetível].
[00:19:11] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Não, eu só fiz a pergunta se conhecia.
[00:19:12] Intérprete: Ah. A resposta é sim. Então, peço desculpa, eu é que ouvi coisas que não eram.
[00:19:17] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): A pergunta era se reconhece. Eu peço desculpa, a resposta foi…?
[00:19:20] Intérprete: Sim.
[00:19:21] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Obrigada. Podemos ir até à página 4, se calhar, até à parte de baixo da pág. 4? É porque e agora a questão, este documento –exato, aí, aí, está ótimo – tem aqui assim neste parágrafo umas linhas rasuradas e com umas alterações, portanto, não parece ser um documento final. Não obstante, eu perguntaria ao senhor professor, uma vez que reconhece este documento, se ele confirma ou não que este documento corresponde no conteúdo àquele consentimento informado ou ao formulário de consentimento informado que foi entregue aos pacientes que ele recrutou quando participou no EINSTEIN-DVT.
[00:20:05] Intérprete: So, this document over here has a few track changes here at the bottom, which shows that perhaps this isn't the final version. But my question to you is do you recognize this document, and is the content contained in it the content of the informed consent form that you deliver to the patients that would be entered into the EINSTEIN-DVT study? [00:20:26] II: Yes, I do.
[00:20:28] Intérprete: Sim.
Importar nesta sede ainda notar que a Stada juntou aos autos a versão final, não rasurada, do Formulário de Consentimento Informado que foi entregue aos participantes no estudo Einstein-DVT recrutados nos Países Baixos (Documento n.º 37 do requerimento da Stada de 08.05.2025 nos autos principais), e que confrontado com este documento, o Professor II confirmou ser o que foi efetivamente entregue aos doentes do estudo Einstein-DVT – cf. minutos [00:21:59 a 00:23:22], pp. 407 e 408/543:
[00:21:59] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Não sei se poderíamos agora mostrar à testemunha o documento 37 também do requerimento de 8 de maio. É que nós também temos neste processo uma versão limpa ou final deste mesmo formulário de consentimento, que eu depois pedirei à testemunha que confirme, quando for exibida,conhece o documento.
[00:22:20] Intérprete: We also have a clean version of the informed consent form, which is going to be shown up on screen. Do you confirm, then, that this was the document that was delivered to the patients?
[00:22:31] II: I’ll have to see, then, the last two paragraphs.
00:22:34] Intérprete: Tenho de ir aos últimos dois parágrafos.
[00:22:45] II: Up.
[00:22:46] Intérprete: Mais abaixo, por favor. You want to go up or down?
[00:22:51] II: Up.
[00:22:52] Intérprete: Para cima.
[00:22:53] II: Up.
[00:22:54] Intérprete: Para cima. Um pouco mais.
[00:23:00] II: OK. Now, down.
[00:23:01] Intérprete: Agora para baixo.
[00:23:02] II: Yes, that’s it.
[00:23:03] Intérprete: Aqui.
[00:23:06] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Portanto, se eu percebi bem, a testemunha está a confirmar que este foi o documento que ele entregou aos pacientes que participaram no estudo do EINSTEIN-DVT?
[00:23:14] Intérprete: So, am I right in saying that you are confirming that this was a document that you delivered to the potential patients in the EINSTEIN-DVT study?
[00:23:22] II: Yes, I do.
[00:23:22] Intérprete: Sim, confirmo.
O Professor II também afirma nas suas duas declarações escritas que estão juntas aos autos que o Formulário de Consentimento foi distribuído a (potenciais) participantes no ensaio Einstein-DVT antes de janeiro de 2005, ou seja, antes da data de prioridade da EP’961:
- cf. ponto 5 (pág. 3) da declaração escrita de 15.05.2024 junta aos autos como Documento 1 do requerimento da Stada de 19.12.2024;
- cf. ponto 20 (pág. 5) da declaração escrita de 28.06.2024 junta aos autos como Documento 2 do requerimento da Stada de 19.12.2024.
Tais afirmações foram confirmadas pelo Professor II no seu depoimento prestado na audiência de julgamento, nomeadamente nos minutos [01:07:44 a 01:14:04], pp. 422 a 424/543.
Do mesmo modo, na sua declaração escrita datada de 14 de outubro de 2024 junta aos autos como Documento 34 do requerimento da Stada de 08.05.205, o Dr. CC, médico no Departamento de Medicina Vascular do Centro Académico de Medicina da Universidade de Amesterdão e investigador principal e presidente do comité diretivo do estudo Einstein-DVT, confirma que nos Países Baixos os primeiros pacientes com trombose venosa profunda foram recrutados para participar naquele ensaio clínico em dezembro de 2004:
- cf. pág. 7 da tradução portuguesa da declaração junta com o requerimento da Stada de 18.06.2025
Logo, os elementos de prova identificados na sentença como fundamento para o facto provado 1.97 suportam efetivamente a decisão do Tribunal quanto a este facto.
Por outro lado, a decisão do TPI de, com base no depoimento do Professor II, considerar provado que os participantes no estudo Einstein-DVT foram incentivados a discutir a sua participação no estudo, e o respetivo Formulário de Consentimento, com familiares, amigos e médico assistente está correta e não merece qualquer censura.
Recorde-se que o depoimento do Professor II sobre esta matéria é um depoimento direto, fundado na sua experiência enquanto investigador daquele ensaio que recrutou vários doentes e discutiu a potencial participação no estudo como ainda mais doentes – cf. minutos [00:30:23 a 00:35:09], pp. 410 e 411/543:
[00:30:23] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): E neste estudo em concreto, se o senhor doutor incentivou os pacientes que contactou para tentar recrutar para o estudo, se os incentivou a ter essas conversas com os familiares e com outros médicos de outras especialidades, com amigos, se o fez.
[00:30:43] Intérprete: And in this study, did you encourage any patients that you were attempting to recruit into this study to speak to their relatives, to speak to other doctors from other areas of medicine or friends concerning the study?
[00:30:56] II: Yes, that's what we did, because it was an experimental at that time, na experimental drug with potential side effects. And at that time, there was not a specific antidote to counteract the action of the medication. The most feared side effect, of course, of this kind of medications, is bleeding. If the patient starts to bleed, you have to act immediately to stop the bleeding. Which means that also close relatives have to be aware of the fact that those patients were taking an experimental drug. In the study protocol, for example, it's an obligation that the researchers at the hospital should inform the general practitioner that these patients were treated with the experimental drug. When the patient refused the information to the general practitioner, they couldn't enter the study. And it is also stated in the patient information in the consent form that they always had to wear the patient information booklet, so that they could show it, if necessary, at other hospital sites or whenever, to the dentist, etc., so that everybody is informed from the fact that they are treated with an experimental drug.
[00:32:29] Intérprete: Sim, porque estávamos a falar aqui de um fármaco que ainda estava a ser experimentado e tinha efeitos secundários potenciais na altura, e nós na altura ainda não tínhamos nenhum antídoto para contrariar quaisquer ações mais nefastas deste medicamento, os efeitos secundários. O efeito secundário mais temido era a hemorragia porque se o paciente tivesse uma hemorragia, isto teria de ser contrariado imediatamente. Assim sendo, os familiares tinham de ter conhecimento de que o paciente estava a tomar um fármaco que estava ainda a ser experimentado. Em relação ao protocolo, o protocolo estabelece que existe obrigação de se informar o médico de família que o paciente está a ser tratado com este fármaco e se o paciente recusar passar esta informação ao médico de família, então, ele não poderia juntar-se ou fazer parte deste ensaio. Além do formulário do consentimento informado era recomendado que o paciente andasse sempre com o folheto do ensaio, caso fosse necessário dar esta informação noutro hospital ou se fosse a outro médico, ou, por exemplo, ao dentista, porque assim toda a gente estaria informada de que o paciente estava a ser tratado com um fármaco experimental. [00:33:56]
Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Muito obrigada. Ainda antes de avançarmos um pouco, dê-me só aqui um esclarecimento adicional sobre esta temática: a pergunta é se a prática de incentivar os potenciais participantes a discutirem a sua participação num ensaio clínico era específica para o caso do rivaroxabano e do EINSTEIN-DVT ou se já era uma prática comum em janeiro de 2005 para a participação de ensaios clínicos em geral?
[00:34:24] Intérprete: Just a quick clarification before we move on. This encouraging patients, or potential patients, to discuss their participation in this study, was that specific to rivaroxaban or was this something that was already done in January 2005? I.e., it was standard practice?
[00:34:42] II: I think it was already done for many clinical studies, but it was quite important for this study because of the experimental nature of rivaroxaban at that time, and that there was not a specific antidote to counteract the action of rivaroxaban when patients started bleeding, for example.
[00:35:09] Intérprete: Eu penso que isto já era feito em muitos ensaios clínicos na altura, era particularmente importante para este estudo porque estávamos a falar da natureza experimental do rivaroxabano e, na altura, não se conhecia nenhum antídoto para se poder contrariar efeitos de hemorragia, por exemplo, em que o paciente tivesse uma hemorragia.
E o facto de eventualmente outros médicos investigadores noutros centros onde decorreu o estudo Einstein-DVT não terem tido a mesma abordagem não invalida que os doentes abordados e recrutados no centro do Professor II tenham sido incentivados a discutir o estudo com terceiros, com base no Formulário de Consentimento!
Acresce ainda que o facto de a versão da Declaração de Helsínquia em vigor em 2005 não conter ainda qualquer referência à prática de recomendar que os participantes em ensaios clínicos discutissem a sua participação com terceiros não invalida que essa já fosse, naquela altura, prática habitual e corrente.
Antes pelo contrário, o Professor II explica que a Declaração de Helsínquia é umdocumento que codifica práticas comuns já implementadas – cf. minutos [00:35:28 a 00:36:11],
[00:35:28] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Só para terminar este ponto, eu perguntaria ao senhor professor se ele concorda que este incentivo ou esta abertura dos participantes em ensaios clínicos de discutirem a sua participação em ensaios clínicos não está também refletida na Declaração de Helsínquia.
[00:35:46] Intérprete: I would just like to ask you: do you agree, then, that this encouragement or this openness to patients to discuss their participation in trials, is this reflected in the Helsinki Declaration?
[00:35:56] II: I think so. And, of course, the Helsinki Declaration codifies the current common practice. So, it follows the current common practice.
00:36:11] Intérprete: Penso que sim, a Declaração de Helsinki codifica a prática comum atual, portanto, sim, penso que esteja incluída por ser uma prática muito comum.”
O que vem dito conduz necessariamente à improcedência à pretensão da Bayer de levar os factos 1.97 e 1.101 ao elenco de factos não provados.
Apreciando,
Conforme se refere na fundamentação da sentença recorrida, o facto provado 1.97. decorre do teor dos documentos n.º 7 a 12, juntos com a oposição, conjugados com a informação disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/. E como o estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e o primeiro doente foi tratado em 24 de Dezembro de 2004, é razoável concluir que a seleção e a inscrição dos participantes nesse estudo tiveram lugar muito antes desta data e, em qualquer caso, antes da data de prioridade da EP'961 (29 de Janeiro de 2005), o que significa que o Formulário de Consentimento relativo ao estudo Einstein-DVT foi aprovado e distribuído aos participantes efetivos e potenciais desse estudo clínico antes da data de prioridade da EP'961.
Por sua vez, o facto provado 1.101 decorre do teor do artigo CC et al. 2008, páginas, 2242 (“Introdução”) e 2243, coluna da esquerda, secção “Study Design”, junto como documento n.º 7, da própria Declaração de Helsínquia junta com o n.º 13 e do Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo”, junto com o n.º 10 e 12, todos com a Oposição.
Estes elementos permitem concluir que não foram impostas restrições de confidencialidade aos doentes, devendo-se entender, em suma, que quando documentos como o ora em causa são entregues a um doente e este é incentivado a discutir o seu teor com qualquer outra pessoa, nomeadamente, amigos ou outros participantes no estudo, entende-se que há divulgação ao “público” (cf. decisão do Boards of Appeal EPO de 13-09-2017, caso T 0239/16).
O Formulário de Consentimento e o Folheto Informativo entregues aos participantes efetivos e potenciais do estudo Einstein-DVT estavam, portanto, disponíveis ao público antes da data de prioridade da EP'961.
Acresce ainda o depoimento da testemunha II, que fez parte do estudo Einstein DVT, desempenhando as funções de principal investigador no seu Centro de Ensaios e prestou em audiência um depoimento seguro e claro quanto a esta matéria e, sendo confrontado com os documentos respectivos e supra identificados, afirmou que os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família, nem de outra forma poderia ser, nos termos da declaração de Helsínquia.
Esclareceu ainda o tribunal quanto aos procedimentos adoptados, os objectvos e resultados obtidos, nos termos que se deram como provados, transmitindo ao Tribunal que a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, já estavam verificadas, o que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injeções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento.
Este depoimento também permitiu concluir que, o estudo Einstein-DVT não tinha como objetivo testar a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administrado uma vez ao dia, mas tão só encontrar a dose mais adequada (ótima) para esse modo de administração única diária já conhecido (od). O facto de o tratamento durar pelo menos cinco dias consecutivos é uma característica implícita para o perito na técnica, uma vez que as doenças tromboembólicas, como a TVP, requerem sempre um tratamento mais prolongado.
Deste modo, improcede, também nesta parte, o recurso interposto.
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vi. O facto provado n.º 1.105 deve ser dado como não provado ou, pelo menos, com a redacção agora proposta pelos Recorrentes ?
O facto provado nº1.105 tem a seguinte redacção :
1.105 As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida.
A fundamentação de tal facto provado na sentença recorrida é a supra já referida em v. a propósito do facto provado n.º 1.101.
Porém, na sua conclusão J) as Recorrentes contrapõem e sustentam o seguinte :
D. “Este facto está redigido de forma demasiado abrangente, sendo evidente que se soube mais tarde que as dosagens usadas no Einstein-DVT eram comprimidos de libertação rápida, mas não à data de prioridade, sendo que o Dr. II afirmou que não havia qualquer menção a ser um comprimido de libertação rápida no Formulário de Consentimento [01:28:31], p. 433.
Destarte, este facto deveria ser considerado não provado, ou, no mínimo, sujeito à redação seguinte com os acrescentos a azul:
As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida, o que não tinha sido divulgado ao público à data de prioridade.
Por seu turno, a Recorrida discorda de tal entendimento, desde logo, porque a decisão do Tribunal quanto ao facto provado 1.105 é corretamente fundamentada nos Documentos n.º 7, 10, 12 e 13 da Oposição (sendo o próprio Formulário de Consentimento o Doc. n.º 12 desse articulado) e, também, nas afirmações do Professor II que participou no ensaio de fase II Einstein DVT na qualidade de investigador.
O facto de o rivaroxabano ter sido administrado aos pacientes que participaram no estudo Einstein-DVT sob a forma de comprimidos de libertação imediata resulta das declarações Professor II e do Dr. CC, ambos investigadores deste estudo nos Países Baixos:
cf. págs. 3 e 4 da tradução da declaração escrita do Prof. II de 28.06.2024, junta com o requerimento da Stada de 27.05.2025 nos autos principais.
A Bayer não apresentou nenhum elemento de prova que demonstrasse que os comprimidos administrados aos participantes do estudo Einstein -DVT não fossem de libertação imediata, e sendo o laboratório responsável pelo desenvolvimento do rivaroxabano, a Bayer poderia ter muito facilmente feito tal prova.
Na ausência de tal prova em contrário, perante as declarações de CC e do Professor II, estas últimas corroboradas na audiência – cf. minutos [01:04:03 a 01:06:47], pp. 421 e 422/543 -, o Tribunal bem andou ao considerar provado que no estudo Einstein-DVT o rivaroxabano foi administrado sob a forma de comprimidos de libertação rápida.
Apreciando,
Resultando inequívoco da prova produzida nestes autos, indicada pelo Tribunal na fundamentação da sentença recorrida, e sublinhada pela Recorrida nas suas contra-alegações, que as dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida, mal se compreende a pretensão dos Recorrentes de dar tal facto como não provado ( Cfr. Documentos n.º 7, 10, 12 e 13 da Oposição (sendo o próprio Formulário de Consentimento o Doc. n.º 12 desse articulado) e, também, nas afirmações do Professor II que participou no ensaio de fase II Einstein DVT na qualidade de investigador e que referiu inequivocamente que
o rivaroxabano ter sido administrado aos pacientes que participaram no estudo Einstein-DVT sob a forma de comprimidos de libertação imediata), no que foi acompanhado pelo Dr. CC, também investigador deste estudo nos Países Baixos, e que acompanhou as declarações do Professor II de que foi administrado aos pacientes que participaram no estudo Einstein-DVT o rivaroxabano sob a forma de comprimidos de libertação imediata.
Por outro lado, não resulta da prova produzida (nem os Recorrentes a indicaram) o pretendido aditamento pelos Recorrentes que tal não tinha sido divulgado ao público à data de prioridade.
Pelo contrário, da prova efectuada, mormente da tradução portuguesa da declaração de CC junta com requerimento de 18.06.2025 da Stada nos autos principais antes resulta provado o contrário do aditamento pretendido pelos Recorrentes :
O mesmo se podendo dizer relativamente aos documentos juntos aos autos com os n.ºs 7 a 14 com a oposição, concretamente, o documento 8: “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/, mas sobretudo o documento 10.
Sem necessidade de outras considerações improcede, assim, também este ponto do recurso.
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vii. Os factos provados nºs 1.114 e 1.115 devem ser dados como não provados ?
Os factos provados nºs 1.114 e 1.115 têm a seguinte redacção :
1.114 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga que o Rivaroxabano foi administrado uma vez ao dia sob a forma de comprimidos de libertação rápida para o tratamento da TVP, uma doença tromboembólica.
1.115 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes.
É a seguinte a fundamentação de tais factos provados na sentença recorrida :
“Por sua vez os factos descritos de 1.114 a 1.117 e que se referem ao estudo Einstein-DVT decorrem dos documentos juntos aos autos com os n.ºs 7 a 14 com a oposição e, concretamente, o documento 8: “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/.
Estes documentos, pese embora impugnados pela requerente, têm a virtualidade de demonstrar as datas do estudo em causa, anterior ao pedido de Patente 961, a quantidade de participantes no estudo, as datas e a dimensão do mesmo, isto é, foi realizado em 79 centros, espalhados pelo Mundo, identificando a substância como BAY 59-7939/Rivaroxabano e com uma única dose diária, o que combinado com o formulário de consentimento informado que expressamente se refere ter como objectivo determinar a dose ideal, referindo-se à toma de um comprimido de libertação diário que funciona rapidamente, não deixam dúvidas de que, antes do pedido da Patente 961, já se sabia e se experimentava o rivaroxabano como tratamento em doses únicas diárias (cfr. Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo” e ainda o teor da página 3, na secção intitulada “Interactions between Dose‐Response and Time” do Manual da ICH de 1994 intitulado “ICH Harmonised Tripartite Guideline: Dose‐Response Information To Support Drug Registration”, sobre a determinação da dosagem e frequência de dosagem adequadas, junto como documento n.º 14 na oposição. Aliás, resulta ainda CC 2008, página 2242, sob o título “Introdução” que para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores se baseou na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas (e, pese embora tenha sido publicado posteriormente, este artigo é válido na medida em que apenas confirma em que dados, existentes à data, se baseou a equipa de investigadores).
O tribunal, nesta matéria e na que resulta indiciada em 1.118, também se apoiou nas afirmações do Prof. II, participante, na qualidade de investigador do estudo Einstein-DVT que esclareceu em que consistia (desenho) o Estudo Einstein-DVT, quando se iniciou, que objectivos tinha, a informação que já dispunham os investigadores em relação ao rivaroxabano, inclusive que, num estudo anterior com este novo anticoagulante, já foi encontrada a dose ideal para a prevenção da trombose em doentes submetidos a artroplastia da anca (Cfr. doc. n.º 6, junto em 19.12.2024), a informação que transmitiam aos participantes, os riscos associados e que não havia, nem podia haver qualquer confidencialidade, conforme se retira dos seus Pareceres, supra identificados e em que se pronuncia, de forma credível e directa, sobre os argumentos constantes da Declaração do Dr. JJ sobre o Estudo EINSTEIN DVT Fase II, datada de 30 de Maio de 2024 (“JJ I”); da Declaração do Dr. JJ, datada de 13 de Junho de 2024 (“JJ II”); da Declaração suplementar do Prof. KK sobre o formulário de consentimento do doente do Estudo Einstein DVT e o artigo MM et. al. 2018, datado de 29 de Maio de 2024 (“KK III”); e da Declaração do Dr. VV datada de 13 de Junho de 2024 (“VV”) e acaba por rebater os argumentos constantes do Parecer do Prof. QQ sobre o estudo de fase II da TVP de Einstein, junto aos auto, pela requerente e supra referidos.
Aqui chegados é possível concluir que a EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, mas na altura do pedido da patente EP'961, a titular da patente (Bayer) já sabia que a semivida doRivaroxabano nos pacientes não era, de facto, igual ou inferior a 10 horas, mas superior, motivo pelo qual realizou este estudo nesta data.
Contribui ainda para esta convicção o teor dos artigos publicados no final de 2005, em que o próprio AA referiu o seguinte sobre a semivida terminal do Rivaroxabano:
- Entre 7 e 17 horas, após doses únicas de 10-80 mg em sujeitos jovens saudáveis (AA 2005 (single doses)), (cfr. Documento 10, junto em 19.12.2024).
- Entre 5,7 e 9,2 horas após doses múltiplas de 5-30 mg em jovens saudáveis (AA 2005 (multiple doses)), (cfr. Documento 11, junto em 19.12.2024).
Ora, considerando que estes artigos de AA foram publicados pouco depois da data de prioridade da EP'961 (ainda em 2005) e que a medição da semivida terminal do Rivaroxabano foi obviamente realizada muito antes dessa data, pode concluir-se que AA, que é um dos inventores da EP'961, já tinha conhecimento dos resultados sobre a semivida do Rivaroxabano à data de prioridade da patente.
Além disso, AA publicou posteriormente os resultados de outro estudo com Rivaroxabano num artigo de 2008 e 2012 (cfr. Documento 12 e 13, respectivamente, juntos em 19.12.2024), desta vez envolvendo indivíduos idosos (60-76 anos), mostrando uma semivida terminal do Rivaroxabano entre 11,7 e 13,3 horas (cfr. Tabela 2, página 2760).
Isto significa que a conclusão explícita no Poster BB de que o Rivaroxabano, com uma semivida terminal de 9-12 horas, parece ser adequado para uma dosagem de uma vez ao diz, teria sido seriamente considerada pelo perito na técnica, o que também leva à conclusão que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do Rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas referidas e já sabia que o Rivaroxabano era eficaz e seguro para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, o que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injecções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento e do mesmo ter sido desenhado com doses únicas diárias de 20 mg, 30 mg e 40 mg, antes da data da prioridade.
Por outro lado, também não logrou a requerente convencer o tribunal que a participação dos voluntários era sujeita a qualquer confidencialidade, aliás os pareceres juntos aos autos pela requerida do Prof. II, demonstram bem o contrário, o que foi corroborado em audiência pelas testemunhas ouvidas e supra identificadas. Diga-se aliás, que se mostra contrário às regras de experiência comum, acreditar que que as pessoas elegíveis para um estudo deste calibre, numa situação de saúde delicada, não pudessem discutir o assunto com quem bem entendessem, onde e quando o entendessem, sendo certo que levavam consigo os impressos do consentimento informado e o formulário para preencherem caso se dispusessem a participar.
Salvo o devido respeito, parece-nos forçado defender que a informação do estudo Einstein DVT não era pública. Era pública para todas as pessoas que pudessem encontrar-se na situação de reunirem os requisitos para participar no mesmo o que, ainda bem, apenas abarca as pessoas que sofrem da doença em estudo, mas tal não faz com que deixe de ser público.
Tanto que o Comité de Revisão de Ética Médica do Hospital e da Faculdade de Medicina da Universidade de Groningen emitiu um parecer sobre o estudo Einstein-DVT em 23 de Novembro de 2004, com base, nomeadamente, no Formulário de Consentimento (cfr. documento n.º 11, junto com a Oposição).
De facto, de acordo com artigo CC et al. 2008, página 2243, coluna da esquerda, secção “Study Design”, o estudo Einstein-DVT foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia (cfr. Documento 13 e Formulário de Consentimento, página 1, primeiro parágrafo, e o extrato do sítio da WebClinicalTrials.gov, que contém a informação de que o Folheto Informativo foi entregue aos pacientes com o objetivo explícito de que estes o mostrassem ao seu médico de clínica geral, dentista e a outros cuidadores de saúde.
O Formulário de Consentimento e o Folheto Informativo entregues aos participantes efectivos e potenciais do estudo Einstein-DVT estavam, portanto, disponíveis ao público antes da data de prioridade da EP'961 e, por isso, constituem estado da técnica anterior para efeitos de aferição da validade da EP’961.
Além disso, como o estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e o primeiro paciente foi tratado em 24 de Dezembro de 2004, o que permite concluir que a seleção e a inscrição dos participantes nesse estudo teve lugar muito antes desta data e, em qualquer caso, antes da data de prioridade da EP'961 (31 de Janeiro de 2005).
Portanto, o Formulário de Consentimento relativo ao estudo Einstein-DVT foi aprovado e distribuído aos participantes efetivos e potenciais desse estudo clínico antes da data de prioridade da EP'961 e todas as características da reivindicação 1 da EP'961 são divulgadas no Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT. (Cfr. Documento 10 junto com a oposição).
Por conseguinte, o estudo Einstein-DVT já não tem como objetivo testar a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administração uma vez ao dia, mas tão só encontrar a dose mais adequada (ótima) para esse modo de administração única diária já conhecido (od).
O facto de o tratamento durar pelo menos cinco dias consecutivos é uma característica implícita para o perito na técnica, uma vez que as doenças tromboembólicas, como a TVP, requerem sempre um tratamento mais prolongado.
Por sua vez, a caraterística da reivindicação 1 da EP'961, segundo a qual o composto tem uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, não pode ser considerada uma característica redundante e inerente ao composto Rivaroxabano (que já era conhecido antes da EP’961). Assim, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT apresenta, de forma direta e inequívoca, todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961, sendo que esta diz respeito a um regime de frequência de administração de Rivaroxabano, nomeadamente uma dosagem de uma vez ao dia (od), para o tratamento de doenças tromboembólicas, incluindo a TVP.
Parece-nos de meridiana evidência que antes da data de prioridade da EP'961, o perito na técnica teria tido conhecimento, através do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT, de que tinha sido iniciado um estudo clínico de fase II para determinar a dosagem ótima para uma administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, em que os pacientes eram tratados com doses de 20mg, 30mg ou 40mg de Rivaroxabano uma vez ao dia.
Também seria óbvio para um perito na técnica investigar uma dosagem de uma vez por dia de Rivaroxabano para o tratamento de doenças tromboembólicas, o que conduz diretamente ao objeto da EP'961, que não se baseia, portanto, em atividade inventiva logo por essa simples razão.
Isto porque, a invenção reivindicada na EP'961 não é substancialmente diferente do que já era conhecido através do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
A realização de um estudo que já foi planeado e aprovado por alguém devidamente qualificado não é, obviamente, suficiente para estabelecer uma atividade inventiva e, à data do pedido da patente EP'961, a Bayer tinha iniciado ensaios clínicos de Fase II com uma dose única diária e tinha utilizado expressamente a semivida de 9-12 horas que constava do Poster BB (que a Bayer deu a BB, de acordo com as declarações escritas de BB juntas como Documentos 15 e 16) para justificar a dose única diária (Cfr. também o protocolo do estudo de fase II com doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca reportado na patente que junto como documento n.º 17).
Aliás, a EP’961 não apresenta qualquer avanço técnico em relação ao que havia sido divulgado no estudo Einstein-DVT. Na verdade, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes, proporcionando ao perito na técnica mais informações do que a EP’961, cujo exemplo faz apenas referência a uma dose de uma vez ao dia (od) de 30mg.
Na EP'961 diz-se que o cerne da invenção reside precisamente na descoberta – alegadamente surpreendente - de que a administração de uma vez ao dia de um inibidor direto do fator Xa com uma semivida de concentração plasmática de 10 horas ou menos é também eficaz e tão eficaz como a administração de duas vezes ao dia (ver página 5, 2º parágrafo): Surpreendentemente, verificou-se agora em pacientes de medicação frequente que a administração oral uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com um tempo de concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos demonstrou eficácia quando comparada ao tratamento convencional e, ao mesmo tempo, foi tão eficaz como depois da administração duas vezes por dia (bid).
Crê-se, porém, face aos supra referidos depoimentos que, face ao estado da técnica, se os examinadores do IEP tivessem tido conhecimento das informações corretas e completas sobre a semivida do Rivaroxabano, que a Bayer já conhecia e deixou publicar/divulgar (AA, BB e Einstein DVT), a avaliação teria sido obviamente diferente e a EP'961 nunca teria sido concedida, uma vez que foi apenas devido à semivida alegadamente curta do Rivaroxabano que a dosagem de uma vez ao dia não foi considerada pelo IEP como óbvia para o perito na técnica.”
Porém, na sua conclusão K) as Recorrentes contrapõem e sustentam o seguinte :
0. “O Tribunal baseia-se num estudo cujos resultados são pós-publicados, constantes de um artigo de 15 de setembro de 2008 como confessa a Requerida no artigo 98.º da sua Oposição, pelo que não faz parte do estado da técnica. Em qualquer caso, os documentos não revelam nem sugerem o ensinamento técnico da patente de forma prejudicial à novidade – Declaração ajuramentada de Dr. JJ, Doc. n.º 1 com o Requerimento de Resposta à Oposição.
Em particular: Caraterística 1 (rivaroxabano): o Doc. 10 apenas menciona o código interno BAY 59-7939, sem que à data de prioridade fosse reconhecido como rivaroxabano.
Caraterística 2 (comprimido de libertação rápida): a expressão “atua ra-pidamente” (Doc. 10) refere-se ao início de ação farmacológica, não à forma de libertação. Assim o confirmam o Prof. KK (Doc. 3) e o Dr. JJ (Doc. 1, §§36 e 39). Também a Prof. FF foi categórica ao afirmar que tal informação nunca é partilhada com doentes ([00:38:38], p. 151/543).
Característica 3 (Segurança e eficácia): o Doc. 10 apenas refere “possíveis benefícios”, esclarecendo que não se deveria esperar qualquer benefício di-reto. Nem médicos, nem doentes conheciam resultados à data de prioridade – fase II do Einstein-DVT estava apenas a começar (Decl. JJ, Doc. 1, §41). A Dra. EE (Doc. 5) confirmou que apenas existia uma “mera esperança de sucesso”. O Prof. KK (Doc. 3) reforçou que o documento não divulga nem sugere qualquer efeito clínico.
Assim, à data de prioridade, não existia qualquer divulgação das características técnicas essenciais da reivindicação (rivaroxabano, comprimido de libertação rápida, segurança e eficácia na administração uma vez ao dia). Os documentos apenas informavam que o estudo estava em curso, sendo os resultados publicados apenas em 2008 (Doc. 7).
Como tal, deveriam estes factos ser dados como não provados.”
Por seu turno, a Recorrida contrapõe que face aos elementos de prova acima analisados em sede de resposta à impugnação ao facto provado 1.105, resulta igualmente que o Formulário de Consentimento divulga implicitamente que o comprimido administrado aos participantes do estudo Einstein-DVT era um comprimido de libertação imediata.
E, contrariamente ao que a Bayer alega, o Formulário de Consentimento também divulga que o composto que foi administrado aos doentes era o rivaroxabano. Não é o facto de o Formulário de Consentimento identificar o composto pelo nome de código BAY 59-3979 que prejudica essa divulgação, pois resultou demonstrado que, na data de prioridade (31 de janeiro de 2005) já tinha sido divulgado - e por isso o perito na técnica sabia - que o BAY 59-3979 é o rivaroxabano.
Com efeito, a Bayer já tinha divulgado publicamente, antes de janeiro de 2005, que o BAY 59-7939 tinha recebido a designação comum internacional “rivaroxabano”, como se comprova pela publicação feita no Prous Science Drug Data Report de 2004 junta Documento 36 do requerimento da Stada de 08.05.2025 nos autos principais.
A identificação do BAY 59-7939 como “rivaroxabano” já era do conhecimento público e estava ao alcance do perito na técnica em janeiro de 2005, como comprovam, mais uma vez, o Dr. CC e o Prof. II, nas suas declarações e depoimento prestado em audiência:
- cf. págs. 6 e 7 da tradução portuguesa da declaração escrita de CC igualmente junta com o
requerimento da Stada de 08.05.2025 nos autos principais (tradução junta por requerimento de
18.06.2025 nos autos principais).
Por outro lado, quando confrontando na audiência de julgamento com a segunda frase da secção “Objetivo do estudo” [Purpose of the study], na primeira página do Formulário de Consentimento, o Professor II confirmou, em linha com a sua declaração escrita de 28.06.2024, que à data de prioridade já tinha sido divulgado publicamente que o composto designado por o BAY 59-7939 era o rivaroxabano – cf. minutos [01:06:51 a 01:07:40], p. 422/543:
[01:06:51] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Ainda sobre este parágrafo, o composto em causa, o composto que está aqui a ser estudado, está aqui identificado como nome de código BAY 59-7939. Novamente situando-nos em janeiro de 2005, já era sabido, na comunidade médica e científica, que este nome de código era do rivaroxabano, já era público?
[01:07:12] Intérprete: So, the compound here being studied is BAY 59-7939. In January 2005, was it
known by the scientific community and the medical community that this code referred to rivaroxaban?
Was it public?
[01:07:31] II: It was published in early studies.
[01:07:33] Intérprete: Já tinha sido publicado em estudos anteriores, sim.
[01:07:35] II: Or presented in [inaudível] meetings.
[01:07:40] Intérprete: Ou apresentado em reuniões científicas.
Assim, resulta também demonstrado da prova produzida que o Formulário de Consentimento também divulga o rivaroxabano, mesmo que implicitamente.
A mesma testemunha também explicou, no seu depoimento, que o facto de o Formulário de Consentimento referir, na mesma passagem, que o comprimido atua rapidamente seria interpretado pelo especialista na matéria como significando ser um comprimido de libertação rápida – cf. minutos [01:04:03 a 01:06:47], p. 421/543:
[01:04:03] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Muito obrigada. Se pudermos agora subir ligeiramente até ao último parágrafo da página 1… Ah, muito obrigada.
Passando aqui para uma outra temática: neste último parágrafo da primeira página do formulário de consentimento é dito que o anticoagulante BAY 59-7939 está disponível na forma de comprimido e atua rapidamente. A pergunta é o que é que isto significa na perspetiva do senhor professor e, ainda para mais, como esteve envolvido neste estudo, nomeadamente, se isto significa que interpreta que o comprimido aqui referido é um comprimido de libertação rápida.
[01:04:51] Intérprete: So, in looking at the last paragraph of the informed consent form, it is said, then, that this anti-coagulant BAY 59-7939 is available in a tablet form and works quickly. In your perspective, and as someone who was involved in the research in this study, do you interpret this as this tablet being an immediate release tablet?
[01:05:16] II: Yes, but it has to work quickly. Otherwise, you can't treat this, condition properly. You need immediate action, to be effective and safe for this patient. If you got some on going thrombosis in the leg, there’s the possibility of a pulmonary embolism, so, that part of the clot tears off and ends up in the lungs, it’s a potential life-threatening condition.
[01:05:52] Intérprete: Sim, tem de funcionar de forma rápida ou então não vai poder tratar esta condição de uma forma adequada, precisa de ter uma ação imediata para ser seguro e eficaz porque se nós temos uma trombose venosa profunda que está a decorrer existe o risco de uma embolia pulmonar em que o coágulo se solta e acaba nos pulmões da pessoa, e, portanto, esta é uma condição de vida ou morte.
[01:06:18] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): E situando-nos agora aqui assim em janeiro de 2005, o senhor professor sabia, tinha conhecimento de alguma publicação, alguma referência, que falasse de formulações de libertação modificada ou sustentada de rivaroxabano?
[01:06:36] Intérprete: And going back to January 2005, do you know of any publication or any reference made to a sustained release form of rivaroxaban?
[01:06:46] II: I'm not aware.
[01:06:47] Intérprete: Não tenho conhecimento.
O depoimento prestado pelo Professor II na audiência está em consonância com as afirmações feitas sobre esta matéria na sua declaração escrita de 28.06.2024 – cf. ponto 13 da tradução da declaração junta com o requerimento da Stada de 27.05.2025 nos autos principais:
Sendo incontroverso que o Formulário de Consentimento divulga que os participantes do estudo Einstein-DVT tomaram o medicamento uma vez por dia, o facto provado 1.114 foi corretamente apreciado e julgado pelo Tribunal.
Face ao exposto até aqui, é evidente que a impugnação da Bayer assente na alegação que o Formulário de Consentimento não divulga o rivaroxabano nem um comprimido de libertação imediata (respetivamente, características 1 e 2 da reivindicação 1 da EP’961) deverá improceder.
Alega ainda a Bayer que o Formulário de Consentimento também não divulga a segurança e a eficácia do tratamento da trombose venosa profunda com o rivaroxabano, quando administrado uma vez por dia (e durante pelo menos cinco dias consecutivos), e que sendo esta uma característica funcional da reivindicação de utilização médica, a utilização no domínio médico relevante deve ser divulgada como eficaz.
Sucede que resulta expressamente do Formulário de Consentimento que o estudo Einstein-DVT é um estudo de determinação de dose do rivaroxabano – cf. último parágrafo da pág. 1:
, e que esse estudo foi realizado depois de um outro ensaio de fase II anterior, em que o rivaroxabano foi administrado para a prevenção da trombose em pacientes sujeitos a cirurgia de substituição da anca (o estudo ODIXa-HIP referido na EP’961):
-cf. primeiro parágrafo da pág. 2 do Formulário de Consentimento.
No mesmo sentido, veja-se as explicações do Professor II prestadas em audiência sobre os objetivos do estudo Einstein-DVT – cf. minutos [00:56:32 a 01:03:19], pp. 420 e 421/543:
[00:59:32] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): OK. Voltando só aqui um pouco atrás, só para fecharmos um assunto que eu acho que foi há pouco abordado, mas só para completar… Não sei se é possível mostrarmos o topo da segunda página. O formulário de consentimento refere aqui que houve um outro estudo com o rivaroxabano que determinou a dosagem ideal do composto na prevenção da trombose em pacientes que tinham sido submetidos à cirurgia de substituição da anca. O que é que isto significa para um especialista, para um investigador do EINSTEIN-DVT?
[01:00:07] Intérprete: In the informed consent form is mention made of another study with rivaroxaban, which was finding the ideal dose to prevent the arising complications in patients who had suffered hip replacement surgery. What does this mean to an expert for the DVT study?
[01:00:29] II: The ODIXa-HIP study was a study to prevent deep venous thrombosis. The patients undergoing orthopedic operations do suffer, in most of the times, clinically not felt deep venous thrombosis in one of the calf [impercetível]. And to prevent that, the conventional treatment, [impercetível] low molecular weight heparins during and just after the operation for a certain time. And in the ODIXa-HIP study, this prevention of deep venous thrombosis in the calf of the patients operated with an orthopedic surgery, the conventional treatment was compared with rivaroxaban.
[01:01:24] Intérprete: Sim, então, no ODIXa-HIP havia aqui a questão de se prevenir a trombose venosa profunda nos pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de prótese da anca porque eles poderiam sofrer e não sentir a trombose venosa profunda num dos gémeos, numa das pernas, e eram tratados com o tratamento convencional, portanto, as heparinas de baixo peso molecular durante a cirurgia e algum tempo após a cirurgia. O ODIXa-HIP então estudou a prevenção desta trombose venosa profunda no gémeo do paciente depois de uma cirurgia ortopédica e comparou-o com o tratamento com o rivaroxabano.
[01:02:12] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): E quando diz que esse estudo já determinou a dose ótima, como é que um investigador no EINSTEIN-DVT interpretaria ou levaria em conta esta afirmação?
[01:02:24] Intérprete: And saying, then, that the optimal dose was found, or the ideal dose was found in the ODIXa-HIP for preventing this deep vein thrombosis, how would an expert in the DVT study take this information?
[01:02:37] II: That's important because if the results show that the one-daily dosage was safe for prevention of deep venous thrombosis, that was then, of course, the reason to take it to the next stage, namely, treating the patients with deep venous thrombosis in a one-daily dosage regimen. But of course, at that time, you didn't know what the dosage was. That's the reason why this is a dose finding study. The EINSTEIN-DVT study was a dose finding study to find the ideal one-daily dosage regimen.
[01:03:19] Intérprete: Isto é informação importante porque se os resultados demonstram que a administração de uma dose diária é segura na prevenção da trombose venosa profunda, então, isso seria uma razão para levar mais além esta investigação e tratar pacientes que sofrem de trombose venosa profunda com a administração de uma dose diária porque naquela altura ainda não se sabia qual a melhor dosagem para este tratamento e foi isto que o EINSTEIN-DVT trouxe, era um estudo para se determinar a dose, dose finding study, nomeadamente, determinar a dose ideal de administração uma vez diária de rivaroxabano para tratar trombose venosa profunda.
O facto de o estudo Einstein-DVT ser descrito no Formulário de Consentimento como sendo um estudo de determinação de dose dirigido ao tratamento da trombose venosa profunda revela implicitamente a eficácia do tratamento estudado, pois considerando os avultados custos inerentes aos ensaios clínicos, de outra forma não faria sentido ter desenhado o ensaio de fase II daquela forma.
Por outro lado, na página 3, sob a epígrafe “Riscos e Inconvenientes” [Risks and inconveniences], o Formulário de Consentimento afirma que ainda não são conhecidos efeitos secundários do rivaroxabano:
Sabendo-se do próprio Formulário de Consentimento que já tinha sido realizado outro estudo de fase II do rivaroxabano, o facto de até ao momento não serem conhecidos efeitos secundários revela implicitamente que o fármaco é seguro.
Acresce ainda que era do conhecimento geral comum que nenhum Comité de Ética aprovaria um ensaio de fase II de um novo medicamento ou de um tratamento se não houvesse um sólido racional quanto à eficácia e à segurança do tratamento estudado com um ensaio de fase II com vista ao tratamento de pacientes sem que houvesse alguma expectativa de sucesso. Isso mesmo resulta de forma cristalina do depoimento do Professor II – cf. minutos [00:50:30 a 00:58:01], pp. 416 a 419/543:
[00:50:30] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Então, isto significa que apesar de o carácter experimental, à época, deste fármaco, havia alguma expectativa que este tratamento fosse seguro, porque não havia a necessidade de os doentes que participavam estarem internados?
[00:50:44] Intérprete: So, despite this being an experimental drug, so, the experimental nature, there was expectation that this drug was relatively safe, as the patients didn't need to be hospitalized during the study?
[00:50:57] II: Yes, I do think so. Bayer must have been quite sure that the daily dosage regimen was safe and effective, of course.
[00:51:12] Intérprete: Sim, eu penso que sim, que a Bayer estaria relativamente segura de que uma dose administrada uma vez ao dia era segura e eficaz.
[00:51:22] II: If they were not certain, then you shouldn't design such a study protocol.
Because the follow up should have been much more rigorous than in this protocol.
[00:51:32] Intérprete: Se não estivessem seguros, então, a conceção do estudo deveria ser diferente e uma monitorização bastante mais rigorosa do que o que estava incluído aqui no protocolo.
[00:51:44] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): O facto de o protocolo ter sido aprovado nestes termos, essa aprovação passou por um comité de ética?
[00:51:51] Intérprete: Well, the protocol was approved, and this went through a medical committee, right?
[00:51:57] II: Medical ethical committee, who also approved this protocol on the basis of the information given by Bayer.
[00:52:04] Intérprete: Sim, uma comissão de medicina ética que aprovou este protocolo com base na informação da Bayer, sim.
[00:52:12] II: And if Bayer wasn't sure at that time of the safety and efficacy, then she would have. Because, otherwise, you kill your own experimental drug because this was the first in class anti-factor X inhibitor. And if you do perform clinical studies and if you have very serious side effects at the beginning of your study, then you have to stop your study, and then it’s the end of your experimental drug.
[00:52:41] Intérprete: Sim, e se a Bayer não estivesse segura, então, não deveria… bem, estaria a matar o seu próprio fármaco porque este aqui era o primeiro da classe de inibidor do fator Xa, e se nós no início de um estudo clínico temos efeitos secundários bastante sérios, então, basicamente, o ensaio tem de ser parado.
[00:53:03] II: And they had already studied the daily dosage in one of the arms of the ODIXa-HIP study.
[00:53:13] Intérprete: E eles já tinham estudado a administração de uma dose diária num dos braços do estudo ODIXa-HIP.
[00:53:19] II: So, they must have had a lot of information about the pharmacokinetics and pharmacodynamics of this medication.
[00:53:27] Intérprete: Portanto, já deveriam ter informação sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica deste fármaco.
[00:53:34] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Muito obrigada. É que no seguimento do que acabou de dizer, há um colaborador, um especialista da Bayer, que tem declarações escritas juntas neste processo, que diz que a decisão de testar apenas uma dose por dia de rivaroxabano no estudo EINSTEIN-DVT, portanto, para o tratamento de doenças tromboembólicas, foi uma decisão que encontrou muito ceticismo à época. E a pergunta é se o senhor professor, tendo estado envolvido neste estudo, se se lembra de, de facto, ter sido assim, se havia de facto ceticismo dos investigadores sobre a eficácia e a segurança de tratamento de tromboses com uma dose única diária de rivaroxabano.
[00:54:18] Intérprete: There's a Bayer expert who has declarations written in these proceedings, that questions or says that the decision to test one-daily dosage of rivaroxaban in the EINSTEIN-DVT study, to treat patients with thromboembolic disorders, was met with skepticism at the time.
You were involved in the study. Do you recall this? Do you recall that there was any sort of skepticism in terms of the safety and efficacy of once-daily dosage of rivaroxaban?
[00:54:47] II: On the other hand, there was optimism that the one-daily dosage was safe and effective and that it could change clinical practice because this is, of course, for patients, the easiest way to treat this serious condition by taking a pill once-daily, which was really revolutionary at that time, because the conventional treatment was starting with the low molecular weight heparins subcutaneously by injection, and then the vitamin K antagonist, which needs laboratory control once in 3/4 days in the beginning and then once a week, generally. So, it would revolutionize, of course, the treatment of patients with this condition.
[00:55:34] Intérprete: Não, na verdade, haveria aqui otimismo em relação à segurança e à eficácia de uma toma única, ou seja, uma dose única por dia porque isto ia completamente mudar a prática clínica na altura e era a forma mais fácil de tratar esta condição, que era bastante grave, bastante séria. Tomar um comprimido uma vez ao dia seria algo revolucionário porque com o tratamento com as heparinas de baixo peso molecular, estas eram injetadas, eram subcutâneas, e depois o antagonista da vitamina K requeria monitorização constante uma vez por dia, durante 3-4 dias, e depois uma vez por semana, geralmente, ou seja, isto seria uma forma completamente revolucionária de se tratar pacientes que sofriam desta condição.
[00:56:20] II: And one-daily dose regimen would give Bayer a great advantage with their competitors. Earlier, a year earlier, if you look to the research program, a thrombin inhibitor was introduced by a competitor [impercetível], it’s a two-daily dosage regimen, which was also clinically studied. So it was, for Bayer, in my view, of utmost importance to win this battle with a daily dose regimen.
[00:56:54] Intérprete: E uma dose ou um regime de administração uma vez ao dia faria com que a Bayer tivesse uma vantagem muito grande em relação aos seus concorrentes porque no ano anterior foi introduzido um inibidor de trombina por um concorrente, a [impercetível], que tinha uma dosagem de administração duas vezes ao dia e também tinha sido estudado clinicamente, portanto, era muito importante para a Bayer ganhar esta batalha, digamos assim, pois dar-lhes-ia muita vantagem com uma administração uma vez, diária, em relação aos concorrentes.
[00:57:27] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Porque é que uma administração diária versus duas, neste caso, é uma vantagem assim tão grande?
[00:57:34] Intérprete: Why is administering a dose once-daily, as compared to twice-daily, such a huge advantage?
[00:57:42] II: Because it’s easier for patients to remember that they have to take medications once a day instead of 2 or 3 times a day.
[00:57:50] Intérprete: Porque é mais fácil para os pacientes lembrarem que têm de tomar um medicamento uma vez por dia do que duas vezes ao dia.
[00:57:57] II: So, the compliance, it makes compliance much easier for patients.
00:58:01] Intérprete: Ou seja, a questão da adesão ao tratamento é mais facilitada para o paciente.
Em sentido idêntico foi também o depoimento do Professor OO – cf. minutos [00:06:38 a 00:11:37], pp. 439 a 441/543:
[00:06:38] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Muito bem. Tem experiência também em análise de dados, quer sejam recolhidos na fase I, quer na fase II, que é, no fundo, o âmbito, o estádio do desenvolvimento clínico que estamos aqui a tratar. Senhor professor, já agora, enfim, já nos explicou como é que se evolui clinicamente os estudos da fase I até à fase III, e fase IV, pergunto: os estudos da fase I são baseados, essencialmente, o racional, vá, digamos assim, é recolhido nas fases anteriores pré-clínicas, certo? Entre outros.
[00:07:05] OO: Sim. A primeira fase de estudo…
[00:07:08] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E laboratoriais, etc., não é?
Claro.
[00:07:10] OO: …de estudos em seres humanos é normalmente a fase I.
[00:07:13] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Muito bem. E depois, a fase II, diria eu, é com base nisso, mas também já com os dados da fase I. E a fase III é com base no que é recolhido na fase anterior também.
[00:07:23] OO: A sequência natural é essa.
[00:07:25] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Muito bem. Senhor professor, falou aí, realmente, no papel do patrocinador ou do laboratório que patrocina estes ensaios clínicos. Pergunto, concretamente: esse papel é de mera supervisão ou é um papel mais interventivo e revisor? Qual é o papel do laboratório, em concreto, em cada um desses estágios?
[00:07:51] OO: É um papel absolutamente supervisor. Não há nenhum dado que possa sair sem o consentimento das pessoas que o detentor designa para esse tipo de fim. Desde o lado estatístico, passando pelo lado, digamos, da escolha dos investigadores, até na análise dos protocolos, dos objetivos, isto é tudo numa supervisão absoluta do laboratório. E também na apresentação dos resultados que se possam fazer. Inclusive, os laboratórios têm o direito de poder recusar a divulgação de alguns dados, a menos que ponham em causa aspetos básicos de direitos, mas normalmente podem até evitar a saída de alguns dados.
[00:08:34] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Tem algum poder de gestão mesmo da informação, a não ser que, obviamente, seria contrário à ética.
[00:08:36] OO: Completamente. Não há nada que seja publicado, na sua mais simples forma, que não tenha, digamos, esse objetivo. Eu tive essa experiência com vários, a Novartis, até com a própria Bayer, com o Merck Sharp & Dohme, tudo, portanto, eles são de uma vigilância absoluta, não deixam qualquer…
00:08:54] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E os dados que são recolhidos são depois tratados. Já vimos, por exemplo, o senhor professor falou que cada ensaio clínico, nós sabemos, têm que ser aprovados previamente por comissões de ética, etc..
[00:09:03] OO: Sem dúvida.
[00:09:03] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E as comissões de ética têm que ter um dossier que justifique o protocolo que se pretende estabelecer, certo?
[00:09:09] OO: Claro. Evidente que todos estes tipos de estudos têm de ter a aprovação da comissão de ética, obviamente, para preservar o direito das pessoas envolvidas, mesmo os estudos em seres humanos saudáveis.
[00:09:23] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E quem tem a responsabilidade de recolher os dados, e de fazer o justificativo e o racional, e apresentá-lo a essas autoridades e às comissões de ética, é o laboratório que o faz, não é?
[00:09:32] OO: Claro. Ou então, digamos, autorizando os investigadores a fazê-lo, quer dizer, mas sempre com a supervisão do próprio laboratório. Normalmente, intercalarmente, as comissões de ética podem receber resultados, ou podem até solicitá-los. Às vezes fazem-no.
Solicitar “quando estivermos a meio disto, mandem-nos os dados para a gente saber”, porque pode não ser ético continuar um estudo, por exemplo, não é? Como é óbvio.
[00:09:55] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Mas isso está tudo protocolado antes, ou seja, está tudo definido, se os endpoints que forem estabelecidos não forem cumpridos, e houver problemas, temos que interromper estes…
[00:10:04] OO: Não há nenhum medicamento que não tenha riscos, há riscos ponderados, e há riscos que às vezes podem surgir acima do que é ponderado. E, nessa altura, as comissões de ética têm a obrigação de se manifestar.
[00:10:13] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E quando as comissões de ética avaliam a concessão e o protocolo de um estudo, qual é a análise?
É uma análise de risco-benefício? Que tipo de análise é que eles fazem para que um estudo clínico seja aprovado?
[00:10:26] OO: Normalmente, há sempre uma relação de custo-benefício. Portanto, é evidente que se há um medicamento de uma área que já está muito estudada e que tem muitos medicamentos já no objetivo do tratamento dessa doença, habitualmente, a comissão de ética é um pouco mais exigente, quer dizer, para que é vai ter mais um ou dois ou três que estejam… Se realmente há um medicamento inovador, aí, normalmente, a comissão de ética é mais permissiva em termos de consentimento de se passar à frente. Há doenças órfãs, que nós temos, doenças que não têm tratamento, e aí, obviamente que as comissões de ética são muito mais permissivas de introdução do medicamento. Tivemos vários exemplos da SIDA, por exemplo.
Recentemente do próprio Covid, etc.. Não havia alternativa. Não havendo alternativa… Por exemplo, a esclerose múltipla. São situações em que, não havendo medicamento, a aprovação é muito mais rápida, mas também a vigilância é muito maior.
[00:11:21] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Muito bem. Ou seja, pergunto-lhe: mas não há nenhum estudo aprovado, em que não haja alguma expectativa de que aquilo que está no protocolo se confirme?
[00:11:30] OO: Claro.
[00:11:31] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E que haja um bom benefício- risco para os pacientes que são sujeitos… pacientes, peço desculpa, para os indivíduos que são sujeitos aos ensaios, certo?
[00:11:37] OO: Claro, é evidente.
Assim, o Formulário de Consentimento contém dados que divulgam implicitamente que a utilização do rivaroxabano no tratamento da trombose venosa profunda seria segura e eficaz para os doentes, o que gera uma expectativa razoável quanto à eficácia das doses de rivaroxabano estudadas no ensaio Einstein-DVT.
Por outro lado, é também incontroverso que o Formulário de Consentimento divulga que o rivaroxabano foi administrado uma vez por dia, nas doses de 10mg, 20mg e 30mg.
Face ao exposto, improcede a impugnação da Bayer quanto aos factos provados 1.114 e 1.115.
Apreciando,
Para dar como provados os factos agora postos em crise, o Tribunal baseou-se nos documentos juntos aos autos com os n.ºs 7 a 14 com a oposição e, concretamente, o documento 8: “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/, que têm a virtualidade de demonstrar as datas do estudo em causa, anterior ao pedido de Patente 961, a quantidade de participantes no estudo, as datas e a dimensão do mesmo, isto é, foi realizado em 79 centros, espalhados pelo Mundo, identificando a substância como BAY 59-7939/Rivaroxabano e com uma única dose diária, o que combinado com o formulário de consentimento informado que expressamente se refere ter como objectivo determinar a dose ideal, referindo-se à toma de um comprimido de libertação diário que funciona rapidamente, não deixam dúvidas de que, antes do pedido da Patente 961, já se sabia e se experimentava o rivaroxabano como tratamento em doses únicas diárias (cfr. Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo” e ainda o teor da página 3, na secção intitulada “Interactions between Dose‐Response and Time” do Manual da ICH de 1994 intitulado “ICH Harmonised Tripartite Guideline: Dose‐Response Information To Support Drug Registration”, sobre a determinação da dosagem e frequência de dosagem adequadas, junto como documento n.º 14 na oposição.
Por outro lado, resulta igualmente que o Formulário de Consentimento divulga implicitamente que o comprimido administrado aos participantes do estudo Einstein-DVT era um comprimido de libertação imediata.
E, contrariamente ao que a Bayer alega, o Formulário de Consentimento também divulga que o composto que foi administrado aos doentes era o rivaroxabano. Não é o facto de o Formulário de Consentimento identificar o composto pelo nome de código BAY 59-3979 que prejudica essa divulgação, pois resultou demonstrado que, na data de prioridade (31 de janeiro de 2005) já tinha sido divulgado - e por isso o perito na técnica sabia - que o BAY 59-3979 é o rivaroxabano.
Assim, contrariamente ao invocado pelas Recorrentes o Tribunal não se baseou num estudo cujos resultados são pós-publicados, constantes de um artigo de 15 de setembro de 2008.
Com efeito, CC 2008, página 2242, sob o título “Introdução” veio complementar aqueles outros meios de prova já indicados, sendo certo que embora tenha sido publicado posteriormente, este artigo é válido na medida em que apenas confirma em que dados, existentes à data, se baseou a equipa de investigadores.
Por outro lado, o tribunal, nesta matéria, também se apoiou nas afirmações do Prof. II, participante, na qualidade de investigador do estudo Einstein-DVT que esclareceu em que consistia (desenho) o Estudo Einstein-DVT, quando se iniciou, que objectivos tinha, a informação que já dispunham os investigadores em relação ao rivaroxabano, inclusive que, num estudo anterior com este novo anticoagulante, já foi encontrada a dose ideal para a prevenção da trombose em doentes submetidos a artroplastia da anca (Cfr. doc. n.º 6, junto em 19.12.2024), a informação que transmitiam aos participantes, os riscos associados e que não havia, nem podia haver qualquer confidencialidade, conforme se retira dos seus Pareceres, supra identificados e em que se pronuncia, de forma credível e directa, sobre os argumentos constantes da Declaração do Dr. JJ sobre o Estudo EINSTEIN DVT Fase II, datada de 30 de Maio de 2024 (“JJ I”); da Declaração do Dr. JJ, datada de 13 de Junho de 2024 (“JJ II”); da Declaração suplementar do Prof. KK sobre o formulário de consentimento do doente do Estudo Einstein DVT e o artigo MM et. al. 2018, datado de 29 de Maio de 2024 (“KK III”); e da Declaração do Dr. VV datada de 13 de Junho de 2024 (“VV”) e acaba por rebater os argumentos constantes do Parecer do Prof. QQ sobre o estudo de fase II da TVP de Einstein, junto aos auto, pela requerente.
Assim, é possível concluir que a EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, mas na altura do pedido da patente EP'961, a titular da patente (Bayer) já sabia que a semivida doRivaroxabano nos pacientes não era, de facto, igual ou inferior a 10 horas, mas superior, motivo pelo qual realizou este estudo nesta data.
Contribui ainda para esta convicção o teor dos artigos publicados no final de 2005, em que o próprio AA referiu o seguinte sobre a semivida terminal do Rivaroxabano:
- Entre 7 e 17 horas, após doses únicas de 10-80 mg em sujeitos jovens saudáveis (AA 2005 (single doses)), (cfr. Documento 10, junto em 19.12.2024).
- Entre 5,7 e 9,2 horas após doses múltiplas de 5-30 mg em jovens saudáveis (AA 2005 (multiple doses)), (cfr. Documento 11, junto em 19.12.2024).
Ora, considerando que estes artigos de AA foram publicados pouco depois da data de prioridade da EP'961 (ainda em 2005) e que a medição da semivida terminal do Rivaroxabano foi obviamente realizada muito antes dessa data, pode concluir-se que AA, que é um dos inventores da EP'961, já tinha conhecimento dos resultados sobre a semivida do Rivaroxabano à data de prioridade da patente.
Além disso, AA publicou posteriormente os resultados de outro estudo com Rivaroxabano num artigo de 2008 e 2012 (cfr. Documento 12 e 13, respectivamente, juntos em 19.12.2024), desta vez envolvendo indivíduos idosos (60-76 anos), mostrando uma semivida terminal do Rivaroxabano entre 11,7 e 13,3 horas (cfr. Tabela 2, página 2760).
Isto significa que a conclusão explícita no Poster BB de que o Rivaroxabano, com uma semivida terminal de 9-12 horas, parece ser adequado para uma dosagem de uma vez ao diz, teria sido seriamente considerada pelo perito na técnica, o que também leva à conclusão que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do Rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas referidas e já sabia que o Rivaroxabano era eficaz e seguro para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, o que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injecções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento e do mesmo ter sido desenhado com doses únicas diárias de 20 mg, 30 mg e 40 mg, antes da data da prioridade.
Por outro lado, também não logrou a requerente convencer o tribunal que a participação dos voluntários era sujeita a qualquer confidencialidade, aliás os pareceres juntos aos autos pela requerida do Prof. II, demonstram bem o contrário, o que foi corroborado em audiência pelas testemunhas ouvidas e supra identificadas. Diga-se aliás, que se mostra contrário às regras de experiência comum, acreditar que que as pessoas elegíveis para um estudo deste calibre, numa situação de saúde delicada, não pudessem discutir o assunto com quem bem entendessem, onde e quando o entendessem, sendo certo que levavam consigo os impressos do consentimento informado e o formulário para preencherem caso se dispusessem a participar.
Assim, a informação do estudo Einstein DVT era pública para todas as pessoas que pudessem encontrar-se na situação de reunirem os requisitos para participar no mesmo o que, ainda bem, apenas abarca as pessoas que sofrem da doença em estudo, mas tal não faz com que deixe de ser público.
Tanto que o Comité de Revisão de Ética Médica do Hospital e da Faculdade de Medicina da Universidade de Groningen emitiu um parecer sobre o estudo Einstein-DVT em 23 de Novembro de 2004, com base, nomeadamente, no Formulário de Consentimento (cfr. documento n.º 11, junto com a Oposição).
De facto, de acordo com artigo CC et al. 2008, página 2243, coluna da esquerda, secção “Study Design”, o estudo Einstein-DVT foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia (cfr. Documento 13 e Formulário de Consentimento, página 1, primeiro parágrafo, e o extrato do sítio da WebClinicalTrials.gov, que contém a informação de que o Folheto Informativo foi entregue aos pacientes com o objetivo explícito de que estes o mostrassem ao seu médico de clínica geral, dentista e a outros cuidadores de saúde.
O Formulário de Consentimento e o Folheto Informativo entregues aos participantes efectivos e potenciais do estudo Einstein-DVT estavam, portanto, disponíveis ao público antes da data de prioridade da EP'961 e, por isso, constituem estado da técnica anterior para efeitos de aferição da validade da EP’961.
Além disso, como o estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e o primeiro paciente foi tratado em 24 de Dezembro de 2004, o que permite concluir que a seleção e a inscrição dos participantes nesse estudo teve lugar muito antes desta data e, em qualquer caso, antes da data de prioridade da EP'961 (31 de Janeiro de 2005).
Portanto, o Formulário de Consentimento relativo ao estudo Einstein-DVT foi aprovado e distribuído aos participantes efetivos e potenciais desse estudo clínico antes da data de prioridade da EP'961 e todas as características da reivindicação 1 da EP'961 são divulgadas no Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT. (Cfr. Documento 10 junto com a oposição).
Por conseguinte, o estudo Einstein-DVT já não tem como objetivo testar a eficácia e a segurança do Rivaroxabano para ser administração uma vez ao dia, mas tão só encontrar a dose mais adequada (ótima) para esse modo de administração única diária já conhecido (od).
O facto de o tratamento durar pelo menos cinco dias consecutivos é uma característica implícita para o perito na técnica, uma vez que as doenças tromboembólicas, como a TVP, requerem sempre um tratamento mais prolongado.
Por sua vez, a caraterística da reivindicação 1 da EP'961, segundo a qual o composto tem uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, não pode ser considerada uma característica redundante e inerente ao composto Rivaroxabano (que já era conhecido antes da EP’961). Assim, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT apresenta, de forma direta e inequívoca, todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961, sendo que esta diz respeito a um regime de frequência de administração de Rivaroxabano, nomeadamente uma dosagem de uma vez ao dia (od), para o tratamento de doenças tromboembólicas, incluindo a TVP.
Parece-nos de meridiana evidência que antes da data de prioridade da EP'961, o perito na técnica teria tido conhecimento, através do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT, de que tinha sido iniciado um estudo clínico de fase II para determinar a dosagem ótima para uma administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, em que os pacientes eram tratados com doses de 20mg, 30mg ou 40mg de Rivaroxabano uma vez ao dia.
Também seria óbvio para um perito na técnica investigar uma dosagem de uma vez por dia de Rivaroxabano para o tratamento de doenças tromboembólicas, o que conduz diretamente ao objeto da EP'961, que não se baseia, portanto, em atividade inventiva logo por essa simples razão.
Aliás, a EP’961 não apresenta qualquer avanço técnico em relação ao que havia sido divulgado no estudo Einstein-DVT.
Com efeito, a invenção reivindicada na EP'961 não é substancialmente diferente do que já era conhecido através do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
Na verdade, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes, proporcionando ao perito na técnica mais informações do que a EP’961, cujo exemplo faz apenas referência a uma dose de uma vez ao dia (od) de 30mg.
Na EP'961 diz-se que o cerne da invenção reside precisamente na descoberta – alegadamente surpreendente - de que a administração de uma vez ao dia de um inibidor direto do fator Xa com uma semivida de concentração plasmática de 10 horas ou menos é também eficaz e tão eficaz como a administração de duas vezes ao dia (ver página 5, 2º parágrafo): Surpreendentemente, verificou-se agora em pacientes de medicação frequente que a administração oral uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com um tempo de concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos demonstrou eficácia quando comparada ao tratamento convencional e, ao mesmo tempo, foi tão eficaz como depois da administração duas vezes por dia (bid).
Crê-se, porém, face aos supra referidos depoimentos que, face ao estado da técnica, se os examinadores do IEP tivessem tido conhecimento das informações corretas e completas sobre a semivida do Rivaroxabano, que a Bayer já conhecia e deixou publicar/divulgar (AA, BB e Einstein DVT), a avaliação teria sido obviamente diferente e a EP'961 nunca teria sido concedida, uma vez que foi apenas devido à semivida alegadamente curta do Rivaroxabano que a dosagem de uma vez ao dia não foi considerada pelo IEP como óbvia para o perito na técnica.
5. Deste modo, não se acompanha os Recorrentes quanto estes alegam que os documentos não revelam nem sugerem o ensinamento técnico da patente de forma prejudicial à novidade.
Pelo contrário, e a declaração ajuramentada de Dr. JJ, Doc. n.º 1 com o Requerimento de Resposta à Oposição, resulta completamente infirmada pelas afirmações do Prof. II, participante, na qualidade de investigador do estudo Einstein-DVT que esclareceu em que consistia (desenho) o Estudo Einstein-DVT, quando se iniciou, que objectivos tinha, a informação que já dispunham os investigadores em relação ao rivaroxabano, inclusive que, num estudo anterior com este novo anticoagulante, já foi encontrada a dose ideal para a prevenção da trombose em doentes submetidos a artroplastia da anca (Cfr. doc. n.º 6, junto em 19.12.2024).
Do mesmo modo, resulta infirmada da prova carreada para os autos que o código interno BAY 59-7939, à data de prioridade não fosse reconhecido como rivaroxabano, tal como resulta infirmado nos autos, como já se referiu, que nem médicos, nem doentes conhecessem resultados à data de prioridade – fase II do Einstein-DVT, recordando mais uma vez que a Decl. JJ, Doc. 1, §41 resultou contariada pelas afirmações do Prof. II, não se podendo afirmar que à data de prioridade, não existisse qualquer divulgação das características técnicas essenciais da reivindicação (rivaroxabano, comprimido de libertação rápida, segurança e eficácia na administração uma vez ao dia).
Não se afigurando correcto afirmar que os documentos apenas informavam que o estudo estava em curso, sendo os resultados publicados apenas em 2008.
Conforme já se referiu anteriormente, embora CC 2008 tenha sido publicado posteriormente, este artigo é válido na medida em que apenas confirma em que dados, existentes à data (muito anterior a 2008), se baseou a equipa de investigadores.
9. O que necessariamente implica concluir mostrarem-se provados os factos 1.114 e 1.115 e improceder também o recurso interposto quanto a este ponto.
0. *
viii. O facto provado nº 1.119 deve ser dado como não provado ?
O facto provado nº 1.119 tem a seguinte redacção :
2. 1.119 O Rivaroxabano exerce a sua eficácia inibindo a geração de trombina e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
Como fundamentação, também de tal facto provado, escreveu-se na sentença recorrida :
“Os factos descritos em 1.66 a 1.91, 1.113, 1.119 e 1.120 resultam do teor do documento n.º 4, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Poster BB e que equivale ao documento n.º 9, junto pela Stada no processo principal; ao teor do documento n.º 5, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo BB #3003; ao teor do documento n.º 6, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo AA #3004; ao teor do documento n.º 30, junto por requerimento aos autos principais em 08.05.2025, doravante Resumo AA #3010 e ainda ao teor dos documentos n.º 11 e 12, juntos pela Bayer, no requerimento a estes autos de 21.11.2024.
Toda esta informação foi corroborada em audiência de julgamento pelas testemunhas GG, OO e NN que, confrontados com os documentos em causa, explicaram e esclareceram o Tribunal quanto a esta matéria, de forma clara, segura e alicerçada na respectiva razão de ciência, conseguindo pela sua forma de falar, pela sua postura e espontaneidade, apesar da minucia do interrogatório a que foram sujeitos, manter um discurso consentâneo e sempre fundamentado.
Estas testemunhas da requerida não demonstraram ter qualquer interesse no desfecho da presente causa, não mantendo qualquer tipo de relacionamento profissional ou outro com as requerentes, sendo bastante perceptível o distanciamento com que falavam em relação aos factos de que têm directamente conhecimento, através da respectiva experiência profissional, motivo pelo qual se lhes atribuiu credibilidade, em detrimento das testemunhas arroladas pelas requerentes que, aos olhos do tribunal, se revelaram, mais interessadas em contribuir para a obtenção de um resultado favorável para a Bayer.
Mas, para além destas testemunhas, a convicção do Tribunal assenta ainda nos pareceres juntos aos autos pelo próprio BB, como documentos n.º 15 e 16 da Oposição.
3. O Poster BB, o Abstract BB #3003 e o Abstract AA #3004 foram publicados na Conferência de Hematologia, de ASH, realizada em S. Diego, Califórnia, em Dezembro de 2003 e para além da informação cientifica que contêm, identificavam os seus autores e bem assim as instituições e laboratórios que os financiavam entre os quais as requerentes, o que também não se mostra controvertido.
Sem demérito para os Pareceres e depoimentos prestados em audiência pelas testemunhas da requerente, - a saber da Prof. Dr.ª LL, dos Senhores Prof.s Dr.ª FF (Cfr. os Pareceres juntos como documento n.º 4, n.º 7 e n.º 10, com o requerimento inicial e documento n.º 7, com o requerimento de 16.01.2025 em resposta desta testemunha às declarações de BB), do Dr. HH (Cfr. as declarações sobre o Poster de BB, juntos em 21.11.2024, como documentos n.º 9 e13 e o documento n.º 8, junto em 16.01.2025) e do Dr. KK (Cfr. o Parecer junto como documento n.º 12, com o requerimento inicial, o Parecer com o n.º 5 e o Parecer sobre o estudo de Einstein DVT, como documento n.º 3, juntos em 21.11.2024 e a Resposta aos Pareceres do Dr. II e o Dr. CC, junto em 16.01.2025), do Prof. SS, (Cfr. documento n.º 6, junto em 21.11.2024), do prof. JJ, sobre o estudo de Einstein DVT, (Cfr. as declaraçõesjuntas como documento n.º 1, em 21.11.2024 e as declarações juntas como documentos n.ºs 1 e 3, em 16.01.2025 (traduzidas no requerimento de 06.02.2025)), do Prof. Dr. QQ, (Cfr. as declarações juntas como documento n.º 2, em 21.11.2024, sobre o estudo Einstein DVT), do Prof. VV,(Cfr. as declarações ajuramentadas, juntas como documento n.º 2 e n.º 4, em 16.01.2025, o Parecer do Dr. RR, junto como documento n.º 8, em 21.11.2024, sobre as declarações de BB e o Parecer junto como documento n.º 9, em 16.01.2025 (traduzido no requerimento de 06.02.2025)) e ainda do Prof. Dr. TT, (Cfr. as declarações juntas como documento n.º 15, em 21.11.2024), - a verdade é que a informação constante dos documentos científicos supra referidos e que eram públicos e conhecidos à data da prioridade da PT 961, motivo pelo qual faziam parte do estado da técnica mais próximo, explicada e esclarecida em audiência pelas testemunhas Dr. II, Dr. OO, Dr. GG e Dr. NN, porquanto prestadas de forma espontânea, segura, clara, sem subterfúgios ou duplo sentido e, especialmente com recurso à razão de ciência, assente na sua experiência profissional e conhecimento dos factos de que falavam, conjugado com as declarações de BB, autor do Poster BB e do Abstract BB #3003, juntos aos autos como documentos n.ºs 15 e 16 da Oposição, não deixou dúvidas ao tribunal quanto à matéria de facto indiciada.
A. Efectivamente, conjugando a informação constante do Poster BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", do Abstract de BB et al., intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3003, do O Abstract de AA et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3004, do Abstract de AA et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010, do O Poster de AA et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects", do Poster de AA et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects", com a informação referente ao estudo Einstein-DVT (cfr. documentos n.º 7 a 14, juntos com a oposição e que se iniciou em Dezembro de 2004), estas testemunhas transmitiram ao Tribunal não restarem dúvidas de que todos estes documentos constituíam, à data da prioridade (31 de Janeiro de 2005), o estado da técnica e, da sua leitura, uma pessoa informada, um perito na matéria, teria motivação suficiente para avançar com a toma de rivaroxabano, numa única toma diária porque seria, face a tal informação, uma escolha óbvia.
Na verdade, resulta dos depoimentos das testemunhas da requerida, ouvidas em audiência e que, referindo-se a esta circunstância como sendo a escolha mais óbvia a fazer uma vez que o composto rivaroxabano tem como característica própria a libertação rápida, não constituindo tal escolha numa invenção ou descoberta, mas sim uma consequência lógica do que se pretendia e a forma de administração mais comum ser o comprimido, sendo ainda certo que num ensaio de Fase I não se usam formas orais de libertação prolongada. O normal é usar uma solução oral ou uma forma oral sólida (comprimido, cápsula, etc), ainda em fase inicial de desenvolvimento.
B. Os esclarecimentos e explicações destas testemunhas e a informação constante dos pareceres juntos aos autos pelas requeridas e supra identificados, mormente do Prof. II e, especialmente, as declarações de BB e ainda o depoimento do Prof. GG esclareceram o tribunal, não deixando dúvidas de que, apesar de importante, o tempo de semivida não é determinante ou o único parâmetro a considerar quando se trata da dosagem de um medicamento, o que fizeram dando exemplos.
Salvo o devido respeito, ninguém melhor do que o próprio autor, neste caso BB, para explicar, o que fez, como fez, onde o fez, quando o fez, porquê o fez e para quem o fez, sendo que todos os Pareceres que foram juntos aos autos e que se destinam a responder às declarações de BB, por muito mérito e conhecimentos que possam ter os respectivos subscritores, não têm a virtualidade de abalar a credibilidade das afirmações de BB que é claro e directo nas afirmações que faz, recorrendo à respectiva razão de ciência.
Acresce que a requerente se baseia em declarações de peritos elaboradas por cientistas ou investigadores que trabalham, ou trabalharam, para a Bayer, ou estiveram envolvidos no desenvolvimento clínico do rivaroxabano, como, por exemplo, SS (um dos inventores da EP'961), RR, TT e JJ, resultando em opiniões subjetivas que, em última análise, põem em causa a credibilidade e a seriedade do trabalho realizado por cientistas e investigadores de renome na área da coagulação (tais como BB e WW) e por outros cientistas e investigadores que trabalham para a Bayer no âmbito do desenvolvimento clínico do rivaroxabano, tais como AA, XX, YY, ZZ e AAA.
A declaração do Prof. Dr. KK sobre o estudo Einstein-DVT aborda matéria que o próprio não conhece, uma vez que não esteve envolvido neste estudo e o Dr. QQ repete, a declaração de JJ.”
Porém, na sua conclusão L) os Recorrentes invocam que a prova testemunhal foi unânime em afirmar que a eficácia do rivaroxabano não pode ser aferida em voluntários saudáveis: o Prof. GG admitiu que nesta fase “não” se avalia eficácia (p. 347/543, Doc. 1); a Prof. FF esclareceu que a janela terapêutica só se determina em doentes (p. 17/543, Doc. 1); o Prof. KK confirmou que em voluntários não existe fator Xa ativo ([00:39:47], p. 17/543, Doc. 1); e a Prof. LL reiterou que estudos de fase I não permitem prever efeito terapêutico (p. 260/543, Doc. 1). Também a Câmara de Recurso do IEP concluiu que a eficácia clínica apenas se determina em fases II/III. Como tal, deve ser dado como não provado.
Já segundo a Recorrida, a impugnação da Bayer assenta, mais uma vez, na terminologia menos exata usada na sentença, que se refere à “eficácia” do rivaroxabano nos estudos de fase I, quando nesta fase não se pode ainda falar de eficácia (clínica), mas apenas de efeitos.
Porém, a impugnação da Bayer assenta em argumentos artificiais e falaciosos que facilmente se desmontam tendo em conta que aquilo que o Tribunal considerou ter resultado demonstrado é que o Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina, mediante a inibição do ator Xa, e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
Vejamos.
A Bayer não contesta que, ao inibir o fator Xa, o rivaroxabano inibe a geração de trombina que se transforma em fibrina e pode formar trombos – vide o facto provado 1.37, que a Bayer não impugna.
A Bayer também não contesta que o rivaroxabano tem o mesmo efeito de inibição da geração de trombina em pessoas saudáveis e pessoas que têm, ou estão em risco de desenvolver, doenças tromboembólicas.
Por outro lado, resultou provado que o primeiro estudo do rivaroxabano realizado em doentes foi feito em pessoas submetidas a cirurgia da substituição da anca que, por esse motivo, estavam sujeitas a um maior risco de desenvolver complicações tromboembólicas. E, nesse contexto, o Professor GG explicou que o comportamento expetável do rivaroxabano, ou seja, o seu efeito na inibição da geração de trombina, era o mesmo – cf. minutos [00:33:55 a 00:34:48], pp. 334 e 335/543:
[00:33:49] GG: O modelo de doentes usado foi a cirurgia da anca, não é?
[00:33:55] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Sim.
[00:33:56] GG: Portanto, não estamos a falar de pessoas… são idosos, não é?
Portanto, não me parece que a doença em si, no fundo, seria a cirurgia da anca, altere a forma como o fármaco é absorvido ou se distribui, ou é eliminado e, portanto, não há uma tendência… a doença não afeta também a farmacodinâmica. Portanto, o potencial de efeito do fármaco na geração da trombina será igual, tanto nos voluntários saudáveis como na população deste, que fez a cirurgia da anca.
[00:34:40] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Portanto, os pacientes dessa cirurgia da anca do ponto de vista do efeito, que nós vimos aqui, portanto, sustentado até 24 horas, não há uma grande… não há diferença?
[00:34:48] GG: Não.
O depoimento do Professor NN quanto à mesma questão foi em sentido idêntico– cf. minutos [00:12:24 a 00:12:50], p. 534/543:
[00:12:24] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Senhor professor, e outra questão que também tem sido aqui assim [impercetível]. Sabemos que este estudo de fase I foram todos feitos em voluntários saudáveis, sabemos que na fase II já vamos estar a fazer testes em humanos com a patologia a tratar, sabendo isto, o especialista… ou seja, isto também seria um fator a ponderar e que de alguma forma desmotivaria para testar a toma única diária?
[00:12:50] NN: Os indivíduos que diz que vão tratar são indivíduos normais, não são indivíduos hemofílicos, não têm problemas de coagulação, os alvos são iguais a única coisa que vai acontecer nesses indivíduos é que, por via das circunstâncias ou da cirurgia ou de outros fatores, eles têm um risco aumentado, portanto, o fármaco vai ter que prevenir isto, portanto, se eu tomei sangue daqueles indivíduos e vou-lhes fazer aquilo que provavelmente eles irão ser expostos, se forem operados ou se tiverem [impercetível], que é eu vou forçar a coagulação, os dados que nós não temos aqui permitem antecipar com elevadíssima probabilidade aquilo que estes indivíduos vão ter, que vai ocorrer nesses indivíduos, que a senhora doutora diz que são doentes – não são –são indivíduos que estão expostos a um fator de risco que, por isso, precisam de tomar um fármaco que reduza o impacto desse fator de risco, OK?
Por outro lado, como resulta do facto provado 1.117, que não é impugnado nem contestado pela Bayer, o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT declara que já havia sido determinada a dosagem ótima do Rivaroxabano para a prevenção da trombose em doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca.
Resulta ainda do facto provado 1.118 que também não é contestado nem impugnado pela Bayer que o perito na técnica tinha ainda conhecimento de que os estudos de fase II estão sujeitos a requisitos de aprovação exigentes e extensos por parte das autoridades regulamentares e dos comités de ética e, também, que os estudos se baseiam nos dados dos estudos anteriores pré-clínicos e de fase I.
Acresce que, como dado por provado no facto 1.76, os testes realizados pela equipa de BB levaram à conclusão de que o rivaroxabano produz efeitos na (inibição da) geração de trombina– vide as três primeiras conclusões do Poster, das quais se cita a primeira, dado a sua natureza absolutamente elucidativa: O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular).
Finalmente, não resultou demonstrado – e nem sequer tal foi alegado pela Bayer – que os efeitos provocados pelo rivaroxabano na inibição da geração de trombina sejam diferentes em indivíduos saudáveis e em doentes!
Assim, da prova produzida nos autos vista acima, bem como a que levou à decisão de considerar provados os factos provados 1.37, 1.76, 1.117 e 1.118, resulta igualmente demostrado que o mecanismo do rivaroxabano que leva à inibição da geração da trombina é o mesmo em indivíduos saudáveis e em doentes com distúrbios tromboembólicos.
Assim, a impugnação da Bayer deverá improceder, não havendo razões para eliminar o facto provado 1.119 do elenco dos factos provados.
Quando muito, por uma questão de rigor terminológico e pelas razões já vistas, poderá a redação do facto provado 1.119 ser alterada nos seguintes termos:
o Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina, mediante a inibição do fator Xa, e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
Apreciando,
Os Recorrentes sustentam que o facto provado 1.119 seja dado como não provado invocando que a prova testemunhal (testemunhas Prof. GG Prof. FF, Prof. KK e a Prof. LL) foi unânime em afirmar que a eficácia do rivaroxabano não pode ser aferida em voluntários saudáveis, o mesmo se tendo passado com a Câmara de Recurso do IEP.
Porém, contrariamente ao sustentado pelas Recorrentes, resulta demonstrado nos autos que o Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina, mediante a inibição do ator Xa, e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
E nesse sentido, destaca-se o depoimento da testemunha Professor GG em que referiu não lhe parece que a doença em si altere a forma como o fármaco é absorvido ou se distribui, ou é eliminado e, portanto, não há uma tendência… a doença não afeta também a farmacodinâmica. Portanto, o potencial de efeito do fármaco na geração da trombina será igual, tanto nos voluntários saudáveis como na população deste, que fez a cirurgia da anca. (cf. minutos [00:33:55 a 00:34:48]), não sendo por isso invocável, contrariamente ao sustentado pelos Recorrentes, o seu depoimento testemunhal no sentido pretendido por aqueles de que a eficácia do rivaroxabano não pode ser aferida em voluntários saudáveis.
No mesmo sentido do depoimento da testemunha Professor GG, importa destacar o depoimento do Professor NN (cf. minutos [00:12:24 a 00:12:50), a que acresce o teor do documento n.º 4, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Poster BB (e que equivale ao documento n.º 9, junto pela Stada no processo principal), mormente as três primeiras conclusões do Poster, das quais se cita a primeira : O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular)], o teor do documento n.º 5, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo BB #3003; o teor do documento n.º 6, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo AA #3004; o teor do documento n.º 30, junto por requerimento aos autos principais em 08.05.2025, doravante Resumo AA #3010 e ainda o teor dos documentos n.º 11 e 12, juntos pela Bayer, no requerimento a estes autos de 21.11.2024.
Pelo que, contrariamente ao pretendido pelas Recorrentes, não se pode considerar resultar demonstrado que os efeitos provocados pelo rivaroxabano na inibição da geração de trombina sejam diferentes em indivíduos saudáveis e em doentes.
O que necessariamente implica concluir pela improcedência do pretendido pelos Recorrentes para que o facto 1.119 fosse dado como não provado.
O que não impede que a redacção desse facto seja alterada nos termos indicados pela Recorrida em face da falta de rigor terminológico de algumas palavras usadas na redacção desse facto : é o caso de “eficácia”, sendo mais rigoroso falar em “efeito” e o acréscimo de “mediante a inibição do fator Xa” por ser dessa forma que o rivaroxabano inibe a geração de trombina.
Assim sendo, determino a alteração da redacção do facto provado 1.119, para a seguinte redacção :
1.119 O Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina, mediante a inibição do fator Xa, e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
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ix. Os factos provados nºs 1.113 e 1.120. devem ser dados como não provados ?
Os factos provados nºs 1.113 e 1.120 têm a seguinte redacção :
1.113 A EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas.
1.120 A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12 horas, mas omitiu esse facto na patente EP'961.
Como fundamentação, também de tais factos provados, escreveu-se na sentença recorrida :
“Os factos descritos em 1.66 a 1.91, 1.113, 1.119 e 1.120 resultam do teor do documento n.º 4, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Poster BB e que equivale ao documento n.º 9, junto pela Stada no processo principal; ao teor do documento n.º 5, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo BB #3003; ao teor do documento n.º 6, junto pela requerida, por requerimento de 04.11.2024, doravante Resumo AA #3004; ao teor do documento n.º 30, junto por requerimento aos autos principais em 08.05.2025, doravante Resumo AA #3010 e ainda ao teor dos documentos n.º 11 e 12, juntos pela Bayer, no requerimento a estes autos de 21.11.2024.
Toda esta informação foi corroborada em audiência de julgamento pelas testemunhas GG, OO e NN que, confrontados com os documentos em causa, explicaram e esclareceram o Tribunal quanto a esta matéria, de forma clara, segura e alicerçada na respectiva razão de ciência, conseguindo pela sua forma de falar, pela sua postura e espontaneidade, apesar da minucia do interrogatório a que foram sujeitos, manter um discurso consentâneo e sempre fundamentado.
Estas testemunhas da requerida não demonstraram ter qualquer interesse no desfecho da presente causa, não mantendo qualquer tipo de relacionamento profissional ou outro com as requerentes, sendo bastante perceptível o distanciamento com que falavam em relação aos factos de que têm directamente conhecimento, através da respectiva experiência profissional, motivo pelo qual se lhes atribuiu credibilidade, em detrimento das testemunhas arroladas pelas requerentes que, aos olhos do tribunal, se revelaram, mais interessadas em contribuir para a obtenção de um resultado favorável para a Bayer.
Mas, para além destas testemunhas, a convicção do Tribunal assenta ainda nos pareceres juntos aos autos pelo próprio BB, como documentos n.º 15 e 16 da Oposição.
O Poster BB, o Abstract BB #3003 e o Abstract AA #3004 foram publicados na Conferência de Hematologia, de ASH, realizada em S. Diego, Califórnia, em Dezembro de 2003 e para além da informação cientifica que contêm, identificavam os seus autores e bem assim as instituições e laboratórios que os financiavam entre os quais as requerentes, o que também não se mostra controvertido.
Sem demérito para os Pareceres e depoimentos prestados em audiência pelas testemunhas da requerente, - a saber da Prof. Dr.ª LL, dos Senhores Prof.s Dr.ª FF (Cfr. os Pareceres juntos como documento n.º 4, n.º 7 e n.º 10, com o requerimento inicial e documento n.º 7, com o requerimento de 16.01.2025 em resposta desta testemunha às declarações de BB), do Dr. HH (Cfr. as declarações sobre o Poster de BB, juntos em 21.11.2024, como documentos n.º 9 e13 e o documento n.º 8, junto em 16.01.2025) e do Dr. KK (Cfr. o Parecer junto como documento n.º 12, com o requerimento inicial, o Parecer com o n.º 5 e o Parecer sobre o estudo de Einstein DVT, como documento n.º 3, juntos em 21.11.2024 e a Resposta aos Pareceres do Dr. II e o Dr. CC, junto em 16.01.2025), do Prof. SS, (Cfr. documento n.º 6, junto em 21.11.2024), do prof. JJ, sobre o estudo de Einstein DVT, (Cfr. as declaraçõesjuntas como documento n.º 1, em 21.11.2024 e as declarações juntas como documentos n.ºs 1 e 3, em 16.01.2025 (traduzidas no requerimento de 06.02.2025)), do Prof. Dr. QQ, (Cfr. as declarações juntas como documento n.º 2, em 21.11.2024, sobre o estudo Einstein DVT), do Prof. VV,(Cfr. as declarações ajuramentadas, juntas como documento n.º 2 e n.º 4, em 16.01.2025, o Parecer do Dr. RR, junto como documento n.º 8, em 21.11.2024, sobre as declarações de BB e o Parecer junto como documento n.º 9, em 16.01.2025 (traduzido no requerimento de 06.02.2025)) e ainda do Prof. Dr. TT, (Cfr. as declarações juntas como documento n.º 15, em 21.11.2024), - a verdade é que a informação constante dos documentos científicos supra referidos e que eram públicos e conhecidos à data da prioridade da PT 961, motivo pelo qual faziam parte do estado da técnica mais próximo, explicada e esclarecida em audiência pelas testemunhas Dr. II, Dr. OO, Dr. GG e Dr. NN, porquanto prestadas de forma espontânea, segura, clara, sem subterfúgios ou duplo sentido e, especialmente com recurso à razão de ciência, assente na sua experiência profissional e conhecimento dos factos de que falavam, conjugado com as declarações de BB, autor do Poster BB e do Abstract BB #3003, juntos aos autos como documentos n.ºs 15 e 16 da Oposição, não deixou dúvidas ao tribunal quanto à matéria de facto indiciada.
Efectivamente, conjugando a informação constante do Poster BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", do Abstract de BB et al., intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3003, do O Abstract de AA et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3004, do Abstract de AA et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010, do O Poster de AA et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects", do Poster de AA et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects", com a informação referente ao estudo Einstein-DVT (cfr. documentos n.º 7 a 14, juntos com a oposição e que se iniciou em Dezembro de 2004), estas testemunhas transmitiram ao Tribunal não restarem dúvidas de que todos estes documentos constituíam, à data da prioridade (31 de Janeiro de 2005), o estado da técnica e, da sua leitura, uma pessoa informada, um perito na matéria, teria motivação suficiente para avançar com a toma de rivaroxabano, numa única toma diária porque seria, face a tal informação, uma escolha óbvia.
Na verdade, resulta dos depoimentos das testemunhas da requerida, ouvidas em audiência e que, referindo-se a esta circunstância como sendo a escolha mais óbvia a fazer uma vez que o composto rivaroxabano tem como característica própria a libertação rápida, não constituindo tal escolha numa invenção ou descoberta, mas sim uma consequência lógica do que se pretendia e a forma de administração mais comum ser o comprimido, sendo ainda certo que num ensaio de Fase I não se usam formas orais de libertação prolongada. O normal é usar uma solução oral ou uma forma oral sólida (comprimido, cápsula, etc), ainda em fase inicial de desenvolvimento.
Os esclarecimentos e explicações destas testemunhas e a informação constante dos pareceres juntos aos autos pelas requeridas e supra identificados, mormente do Prof. II e, especialmente, as declarações de BB e ainda o depoimento do Prof. GG esclareceram o tribunal, não deixando dúvidas de que, apesar de importante, o tempo de semivida não é determinante ou o único parâmetro a considerar quando se trata da dosagem de um medicamento, o que fizeram dando exemplos.
Salvo o devido respeito, ninguém melhor do que o próprio autor, neste caso BB, para explicar, o que fez, como fez, onde o fez, quando o fez, porquê o fez e para quem o fez, sendo que todos os Pareceres que foram juntos aos autos e que se destinam a responder às declarações de BB, por muito mérito e conhecimentos que possam ter os respectivos subscritores, não têm a virtualidade de abalar a credibilidade das afirmações de BB que é claro e directo nas afirmações que faz, recorrendo à respectiva razão de ciência.
Acresce que a requerente se baseia em declarações de peritos elaboradas por cientistas ou investigadores que trabalham, ou trabalharam, para a Bayer, ou estiveram envolvidos no desenvolvimento clínico do rivaroxabano, como, por exemplo, SS (um dos inventores da EP'961), RR, TT e JJ, resultando em opiniões subjetivas que, em última análise, põem em causa a credibilidade e a seriedade do trabalho realizado por cientistas e investigadores de renome na área da coagulação (tais como BB e WW) e por outros cientistas e investigadores que trabalham para a Bayer no âmbito do desenvolvimento clínico do rivaroxabano, tais como AA, XX, YY, ZZ e AAA.
A declaração do Prof. Dr. KK sobre o estudo Einstein-DVT aborda matéria que o próprio não conhece, uma vez que não esteve envolvido neste estudo e o Dr. QQ repete, a declaração de JJ.
Porém, na sua conclusão M) os Recorrentes sustentam que não existe qualquer documento do IEP que sustente que a EP’961 foi concedida com base numa semivida ≤10h. Como esclarece a Dra. EE (Doc. 5, 08.05.2025), a semivida é característica inerente ao rivaroxabano e redundante na patente. A EP’961 refere uma semivida de 4-6h em estado estacionário (par. [0017]), pelo que, do ponto de vista da proteção, é irrelevante que valores posteriores mostrem semividas terminais de 7-17h (Docs. 10-13, 19.12.2024), distintos da semivida “efetiva” que determina o regime de dosagem. O Prof. KK (Doc. 3, paras. 13-17, 23, 39-43, 47 e 58) e a Prof. FF (paras. 37-38) confirmam que os dados AA apontavam para 4-6h, enquanto MM et al. 2018 (Anexo 10) indica média de 6,6h em doentes. Assim, os valores posteriores invocados pela Recorrida não só não infirmam como até corroboram a caracterização feita na patente. Acresce que a avaliação da atividade inventiva deve reportar-se exclusivamente à data de prioridade, sendo irrelevantes leituras ou reinterpretações posteriores.
Por seu turno, segundo a Recorrida, apesar de um lapso de escrita quanto à identificação dos factos considerados, lapso esse que não impede nem prejudica a compreensão do iter da convicção do Tribunal que levou à decisão de considerar provados os factos 1.113 e 1.120, da leitura da sentença facilmente se percebe que essa decisão está fundamentada nos seguintes termos:
Por sua vez os factos descritos de 1.114 a 1.117 e que se referem ao estudo Einstein-DVT decorrem dos documentos juntos aos autos com os n.ºs 7 a 14 com a oposição e, concretamente, o documento 8 “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/. Estes documentos, pese embora impugnados pela requerente, têm a virtualidade de demonstrar as datas do estudo em causa, anterior ao pedido de Patente 961, a quantidade de participantes no estudo, as datas e a dimensão do mesmo, isto é, foi realizado em 79 centros, espalhados pelo Mundo, identificando a substância como BAY 59- 7939/Rivaroxabano e com uma única dose diária, o que combinado com o formulário de consentimento informado que expressamente se refere ter como objectivo determinar a dose ideal, referindo-se à toma
de um comprimido de libertação diário que funciona rapidamente, não deixam dúvidas de que, antes do pedido da Patente 961, já se sabia e se experimentava o rivaroxabano como tratamento em doses únicas diárias (cfr. Formulário de Consentimento sob o título
“Objetivo do estudo” e ainda o teor da página 3, na secção intitulada “Interactions between Dose-Response and Time” do Manual da ICH de 1994 intitulado “ICH Harmonised Tripartide Guideline: Dose Response Information To Support Drug Registration”, sobre a determinação da dosagem e frequência de dosagem adequadas, junto como documento n.º 14 na oposição. Aliás, resulta ainda CC 2008, página 2242, sob o título “Introdução” que para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores se baseou na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas (e, pese embora tenha sido publicado posteriormente, este artigo é válido na medida em que apenas confirma em que dados, existentes à data, se baseou a equipa de investigadores).
(…)
Aqui chegados é possível concluir que a EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, mas na altura do pedido da patente EP'961, a titular da patente (Bayer) já sabia que a semivida do Rivaroxabano nos pacientes não era, de facto, igual ou inferior a 10 horas, mas superior, motivo pelo qual realizou este estudo nesta data.
Contribui ainda para esta convicção o teor dos artigos publicados no final de 2005, em que o próprio AA referiu o seguinte sobre a semivida terminal do Rivaroxabano:
- Entre 7 e 17 horas, após doses únicas de 10-80 mg em sujeitos jovens saudáveis (AA
2005 (single doses)), (cfr. Documento 10, junto em 19.12.2024).
- Entre 5,7 e 9,2 horas após doses múltiplas de 5-30 mg em jovens saudáveis (AA 2005 (multiple doses)), (cfr. Documento 11, junto em 19.12.2024).
Ora, considerando que estes artigos de AA foram publicados pouco depois da data de prioridade da EP'961 (ainda em 2005) e que a medição da semivida terminal do Rivaroxabano foi obviamente realizada muito antes dessa data, pode concluir-se que
AA, que é um dos inventores da EP'961, já tinha conhecimento dos resultados sobre
a semivida do Rivaroxabano à data de prioridade da patente.
Além disso, AA publicou posteriormente os resultados de outro estudo com
Rivaroxabano num artigo de 2008 e 2012(cfr. Documento 12 e 13, respetivamente, juntos em 19.12.2024), desta vez envolvendo indivíduos idosos (60-76 anos), mostrando uma semivida terminal do Rivaroxabano entre 11,7 e 13,3 horas (cfr. Tabela 2, página 2760).
Isto significa que a conclusão explícita no Poster BB de que o Rivaroxabano, com uma semivida terminal de 9-12 horas, parece ser adequado para uma dosagem de uma vez ao dia, teria sido seriamente considerada pelo perito na técnica, o que também leva à conclusão que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do Rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente e já sabia que o Rivaroxabano era eficaz e seguro para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, o que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injecções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento e do mesmo ter sido desenhado com doses únicas diárias de 20 mg, 30 mg e 40 mg, antes da data da prioridade.
Note-se que a impugnação da Bayer quanto à decisão de considerar provados os factos 1.113 e 1.120 alude e critica referências que constam da passagem da sentença acima citada, o que confirma que o lapso na identificação dos factos não prejudicou minimamente a compreensão da fundamentação da decisão do Tribunal nesta parte.
Além do mais, importa também notar que, em bom rigor, a Bayer não contesta a veracidade destes dois factos nem impugna o julgamento feito pelo TPI quanto aos mesmos.
Quanto a estes dois factos, a Bayer limita-se a dizer que o tribunal parte de pressupostos errados e alega resumidamente o seguinte:
− A característica “semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas” (característica 5 da reivindicação 1 da patente EP’961) é uma propriedade intrínseca do composto que está reivindicado, ou seja, do rivaroxabano.
− Do ponto de vista do âmbito da proteção, é irrelevante se o rivaroxabano tem
realmente essa semivida ou o que é mencionado no RCM.
− A patente EP’961 define-a no parágrafo [0017] como sendo de 4–6 horas em estado estacionário, sendo essa a semivida efetiva relevante para o intervalo de dosagem, não a semivida terminal, mais longa, usada pelo Tribunal com base nos Docs. 16–18 da oposição.
− Os documentos pós-publicados em relação à data de prioridade na patente não
fazem parte do estado da técnica e não devem ser considerados.
− A semivida encontrada nos estudos AA dose múltipla revelada no respetivo Abstract e Poster situava-se entre as 4 e 6 horas e era essa que o perito consideraria.
De qualquer modo, vejamos porque é que não assiste razão à Bayer em querer que estes dois factos sejam dados por não provados.
O facto 1.113 (A EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas) é um facto incontroverso e admitido pela Bayer que não o impugnou, como aliás não poderia deixar de ser, porque resulta da leitura da própria patente.
De facto, a EP'961 afirma no 3º parágrafo da página 6 (ou, se tivermos por referência a versão inglesa tal como concedida, o parágrafo [0017]), citando o estudo de fase I de dose múltipla de AA (divulgado no Abstract #3004) que, para o rivaroxabano, foi demonstrada uma concentração de semivida no plasma de 4-6 horas no estado estacionário em seres humanos.
E no 2.º parágrafo da página 5 a patente diz que "Surpreendentemente, verificou-se agora em pacientes de medicação frequente que a administração oral uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com um tempo de concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos demonstrou eficácia quando comparada ao tratamento convencional e, ao mesmo tempo, foi tão eficaz como depois da administração duas vezes por dia (bid).".
Ou seja, de acordo com o que diz a patente, esta foi concedida com base na premissa de que foi surpreendente que o rivaroxabano, tendo, segundo dito, uma concentração semivida no plasma relativamente curta (de 10 horas ou menos), pudesse, no entanto, ser administrado uma vez por dia. Ou seja, a EP'961 foi concedida com base no facto de, alegadamente, o rivaroxabano ter sempre uma concentração semivida no plasma igual ou inferior a 10 horas, sendo essa característica intrínseca do composto.
No entanto, isso não é verdade, e como alegado pela Stada nos artigos 187.º a 194.º da oposição, a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP’96, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12, mas omitiu esse facto na patente EP’961 (Facto Provado 1.120).
Isso resulta cristalino dos Documentos 7 e 8 da oposição e dos Documentos 10 a 12 juntos com o requerimento da Stada de 19.12.2024, bem assim, do depoimento do Professor II.
É incontestável que o estudo de fase II Einstein DVT onde foram administradas três doses únicas diárias de rivaroxabano (20mg, 30mg e 40mg), com o objetivo de determinador a dosagem ótima para o tratamento da trombose venosa profunda (a que se referem os documentos 7 e 8 da oposição) teve início em dezembro de 2004, ou seja, antes da data de prioridade da EP’961.
- Documento 8 da oposição
O Professor II confirmou no seu depoimento e nas declarações escritas que o estudo Einstein DVT começou a recrutar pessoas em dezembro de 2004 (antes da data de prioridade da EP’961), que antes do estudo Einstein DVT tinha sido feito pela Bayer um outro estudo de fase II do rivaroxabano em pacientes sujeitos da cirurgia da anca denominado ODIXa-HIP, onde tinha sido testada uma dose única diária, e que o estudo Einstein DVT destina-se a encontrar a dose ótima de rivaroxabano uma vez por dia:
– cf. minutos [00:12:28 a 00:14:44], pp. 403 e 404/543:
[00:12:28] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Muito obrigada. Entraria, então, na discussão do estudo EINSTEIN-DVT que nos trouxe aqui e começaria por perguntar ao senhor professor se recorda ou se nos pode explicar em que é que consistiu este estudo e qual foi o seu objetivo.
[00:12:41] Intérprete: Now, diving into the Einstein-DVT study, would you be able to tell the court what the study was about?
[00:12:48] II: It was a phase II study, the so-called dose finding study. By investigating an experimental drug, a very specific factor Xa inhibitor, in treating patients with deep venous thrombosis. And this experimental treatment was compared with the standard treatment at that time, which is a combination of low molecular heparins and a vitamin K antagonist.
[00:13:24] Intérprete: Sim, foi um ensaio de fase II, aquele que é designado como o estudo para se determinar a dose, em que se estava a investigar um fármaco experimental, que era um inibidor do fator Xa específico para tratar pacientes que sofriam de trombose venosa aguda ou profunda.
[00:13:49] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Profunda, sim.
[00:13:51] Intérprete: Portanto, isto era um tratamento experimental comparado com aquilo que era utilizado na altura, portanto, o que era a prática standard ou usual na altura, que era combinar heparinas de baixo peso molecular com antagonistas da vitamina K.
[00:14:08] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Qual era o nome do fármaco que estava a ser experimentado?
[00:14:11] Intérprete: What was the name of the drug in question? The experimental drug?
[00:14:15] II: Rivaroxaban.
[00:14:16] Intérprete: Rivaroxabano.
[00:14:18] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Disse que era um estudo de fase II em que se estava a tentar procurar ou encontrar a dose ideal. O que é que isto significa?
[00:14:25] Intérprete: You say it's a phase II dose finding study. What does that mean?
[00:14:29] II: It was mentioned by Bayer, a dose finding study is to find the ideal dosage to treat patients with a life-threatening condition.
[00:14:44] Intérprete: Tal como foi dito pela Bayer, era um ensaio para se descobrir a dose ideal para tratar pacientes que tinham uma condição de vida ou morte, que ameaçava a vida.
- cf. minutos [00:59:32 a 01:01:24], p. 420/543:
[00:59:32] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): OK. Voltando só aqui um pouco atrás, só para fecharmos um assunto que eu acho que foi há pouco abordado, mas só para completar… Não sei se é possível mostrarmos o topo da segunda página. O formulário de consentimento refere aqui que houve um outro estudo com o rivaroxabano que determinou a dosagem ideal do composto na prevenção da trombose em pacientes que tinham sido submetidos à cirurgia de substituição da anca. O que é que isto significa para um especialista, para um investigador do EINSTEIN-DVT?
[01:00:07] Intérprete: In the informed consent form is mention made of another study with rivaroxaban, which was finding the ideal dose to prevent the arising complications in patients who had suffered hip replacement surgery. What does this mean to an expert for the DVT study?
[01:00:29] II: The ODIXa-HIP study was a study to prevent deep venous thrombosis. The patients undergoing orthopedic operations do suffer, in most of the times, clinically not felt deep venous thrombosis in one of the calf [impercetível]. And to prevent that, the conventional treatment, [impercetível] low molecular weight heparins during and just after the operation for a certain time. And in the ODIXa-HIP study, this prevention of deep venous thrombosis in the calf of the patients operated with an orthopedic surgery, the conventional treatment was compared with rivaroxaban.
[01:01:24] Intérprete: Sim, então, no ODIXa-HIP havia aqui a questão de se prevenir a trombose venosa profunda nos pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de prótese da anca porque eles poderiam sofrer e não sentir a trombose venosa profunda num dos gémeos, numa das pernas, e eram tratados com o tratamento convencional, portanto, as heparinas de baixo peso molecular durante a cirurgia e algum tempo após a cirurgia. O ODIXa-HIP então estudou a prevenção desta trombose venosa profunda no gémeo do paciente depois de uma cirurgia ortopédica e comparou-o com o tratamento com o rivaroxabano.
- cf. minutos [01:13:46 a 01:14:14], p. 424/543:
[01:13:46] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Eu aproveitaria para perguntar ao senhor professor se ele se recorda se nalgum dos outros centros onde este estudo decorreu, se ele sabe ou se lembra de terem sido recrutados, efetivamente recrutados, pacientes antes de 31 de janeiro de 2005.
[01:14:04] Intérprete: In the wake of these questions, do you recall if in any of the study sites patients were recruited prior to the 31st of January, 2005?
[01:14:13] II: Yes.
[01:14:14] Intérprete: Sim.
Ora, de acordo com a publicação relativa ao estudo Einstein-DVT (CC 2008) (Documento 7 da oposição), o racional da equipa de investigadores para conceber esse estudo baseou-se na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas, sendo ainda mencionado que o composto possui uma semivida de 5 a 9 horas em jovens e de 11 a 12 horas em idosos (ver o capítulo “Introdução”).
Portanto, já antes do estudo Einstein-DVT, que começou em dezembro de 2004, e, consequentemente, antes da patente EP’961, cuja prioridade data de 31 de janeiro de 2005, a Bayer sabia que semivida do rivaroxabano era variável em função pelo menos da idade, sendo superior ao indicado na patente (4 a 6 horas) e inclusivamente superior a 10 horas na população de pacientes idosos.
Ora, como explicou o Professor OO e foi considerado provado, a larga maioria dos pacientes que tomam rivaroxabano são idosos (facto provado 1.134), e nos idosos a semivida do rivaroxabano é sempre superior a 10 horas (facto provado 1.135).
Por outro lado, como referido na sentença do TPI, o Poster de BB (Documento 4 da oposição) também divulgou publicamente na conferência da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), em 9 dezembro de 2003, que o rivaroxabano tinha uma semivida terminal no plasma entre 9 e 12 horas:
Tendo em conta a coautoria do Poster de BB de vários cientistas da Bayer, incluindo AA, o perito perceberia que a informação sobre a semivida terminal de 9 a 12 horas do rivaroxabano seria informação prestada pela Bayer, dado que o estudo não calculou parâmetros de farmacocinética, mas apenas de farmacodinâmica. Por isso é que a semivida é indicada na secção de introdução e não na secção de resultados.
Aliás, na Declaração escrita do Professor BB de 28.06.2024 (Documento 16 da Oposição), é afirmado o seguinte (tradução livre): 19. Em segundo lugar, devo salientar que não calculámos a semivida a partir dos nossos próprios dados. A semivida é indicada na secção de introdução e não na secção de resultados, e a fonte desta citação foi a informação fornecida pela Bayer, a partir de dados já disponíveis (embora não publicados).
Como a semivida terminal do rivaroxabano varia entre populações, o perito na técnica perceberia que a semivida terminal de cerca de 4 a 6 horas revelada no Abstract de AA seria baseada nos primeiros estudos de fase I e poderia não ser a mais correta e, por isso, daria mais enfoque à semivida terminal de 9 a 12 horas no Poster de BB, por se tratar de uma informação interna da Bayer com base em mais dados.
Naturalmente que estas circunstâncias, além daquelas acima indicadas relacionadas com o estudo Einstein-DVT, leva à conclusão lógica de que antes da EP’961 a Bayer já sabia que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente.
Mas mais, e como salienta a sentença do TPI,
Por um lado, AA reportou em dois artigos recebidos para publicação em abril e julho de 2005 e publicados em outubro e novembro de 2005 (Documentos 10 e 11 juntos com o requerimento da Stada de 19.12.2024) que as semividas terminais do rivaroxabano foram medidas entre 7 e 17 horas após doses únicas de 10 a 80mg em indivíduos jovens saudáveis (ver Doc. 16, Tabela 2, página 417) e entre 5,7 e 9,2 horas após doses múltiplas de 5 a 30 mg em indivíduos jovens saudáveis (ver Documento 17, Tabela 2, página 2760). Ora, considerando que estes artigos de AA foram recebidos para publicação e publicados pouco depois da data de prioridade da EP'961, mas que a medição da semivida terminal do rivaroxabano por AA foi obviamente realizada muito antes dessa data, pode inferir-se que AA, que é uma das inventoras da EP'961, já tinha conhecimento dos resultados sobre a semivida terminal do rivaroxabano na data de prioridade da patente.
E AA, ou seja, a Bayer, sabia por via disso que semivida encontrada nos estudos de dose única e de dose múltipla situava-se entre as 5,7 e as 17 horas e não entre 3 e as 6 horas inicialmente divulgada nos Abstracts.
Por outro lado, num artigo de 2008 (Documento 12 do requerimento da Stada de 19.12.2024), AA publicou posteriormente os resultados de um outro estudo de fase I com rivaroxabano, desta vez envolvendo indivíduos idosos (60-76 anos), mostrando uma semivida terminal entre 11,7 e 13,3 horas (ver Tabela 2, página 2760).
O que corrobora a informação que o perito saberia através do seu conhecimento geral comum de que a semivida terminal do rivaroxabano varia entre populações, sendo mais elevada nos idosos.
É evidente que todos estes estudos pela equipa de AA, investigadora da Bayer e inventora da EP’961, reportam dados da semivida terminal do rivaroxabano sempre com valores superiores a 4-6 horas, ao contrário do indicado na patente, e sempre superiores a 10 horas na população de idosos.
Note-se que que os documentos pós-publicados face à patente EP’961 não estão a ser invocados pelo tribunal como “estado da técnica” a partir do qual se afere a novidade e/ou o passo inventivo da EP’961, situação em que obviamente não podiam ser considerados.
Estes documentos foram usados, isso sim, para demonstrar que a informação da Bayer plasmada na patente de que o rivaroxabano possui uma semivida de 4 a 6 horas e que, por isso, a característica da semivida ser igual ou inferior a 10 horas é uma propriedade inerente e intrínseca do composto rivaroxabano, o que justificou a concessão da patente, afinal não é verdadeira! E a Bayer já sabia isto antes da data de prioridade!
Estes documentos servem igualmente, e de modo relevante, para demostrar como é que o perito na técnica interpretaria os dados sobre a semivida do rivaroxabano, com base nos Abstracts e Posters de AA e de BB.
Em suma, ficou demostrado nestes autos que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente, que a semivida do rivaroxabano variava entre populações, sendo superior a 10 horas na população de idosos.
Compreende-se a razão que levou a Bayer a não informar o IEP sobre a correta semivida do rivaroxabano, porque se o tivesse feito a patente EP’961 não teria sido concedida, porque então tornar-se-ia óbvio que o rivaroxabano seria adequado para uma administração de uma vez por dia, como reivindicado na patente!
Pelo exposto, os factos provados 1.113 e 1.120 estão corretos julgados como provados.
Quando muito, admite-se, sem conceder, a correção do facto 1.120 para a seguinte redação:
“A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente, e que era superior a 10 horas na população de idosos.”
A Bayer alega no recurso, embora sem se perceber em que sentido isso afeta o julgamento dos factos provados 1.113 e 1.120, que a semivida reportada na patente EP’961 é a “semivida efetiva” (tal como definida pelo Prof. KK no parecer de 10 de março de 2024) e não a semivida terminal, tal como referida nos documentos de AA e de BB acima elencados e no RCM.
A Bayer não tem razão.
A patente EP’961 apenas diz no parágrafo [0017] que a concentração de semivida no plasma do rivaroxabano foi determinada entre 4 e 6 horas no estudo de dose múltipla de AA (e faz referência ao Abstract #3004).
Ora, o Abstract #3004 (Documento 6 da oposição) diz expressamente que a semivida determinada nesse estudo de 4 e 6 horas foi a semivida terminal:
Mais, a publicação integral de AA sobre o mesmo estudo de dose múltipla (AA 2005b) (Documento 11 do requerimento de 19.12.2024 da Stada) diz expressamente que a semivida determinada foi a semivida terminal, mas corrige os valores para 5,7 a 9,2 horas.
No outro estudo de AA sobre o estudo de dose única (AA 2005a) (Documento 10 junto com o requerimento da Stada de 19.12.2024) diz expressamente que a semivida determinada foi a semivida terminal, mas refere valores de 7 a 17 horas:
Portanto, embora a Bayer pretenda defender que a semivida relevante é a “semivida efetiva” e não a semivida terminal, certo é que a semivida a que se reporta a patente EP’961 é a semivida terminal (e não outra), sendo aliás essa a designação convencional e mais comum usada para significar a taxa de eliminação do fármaco do organismo, como explicou o Professor GG no seu depoimento – cf. minutos [00:13:34 a 00:17:54], pp. 303 a 305/543:
[00:13:34] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Sim. O Omeprazol também, à partida, tem uma eliminação rápida, mas só se dá uma vez porque tem um efeito prolongado, é isso? Muito bem, senhor professor, então, creio que um dos parâmetros, enfim, nós sabemos, que vem sendo aqui discutido, é a semivida da concentração da plasmática. Vou passar a designá-la apenas por semivida, para não ter que usar uma frase tão longa daqui para a frente. Explique-nos lá o que é que isso significa? O que é que é a semivida?
[00:14:02] GG: Portanto, a semivida de um fármaco traduz o tempo que a concentração desse fármaco no plasma, no sangue, se reduz em metade. Portanto, este é o conceito base.
[00:14:18] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): OK. Mas a semivida tem a ver com diferentes fases, quando se administra o medicamento, ele passa por uma determinada fase até ser eliminado, não é? As concentrações variam, etc., eu queria que me explicasse um bocadinho, enfim, qual é que é este mecanismo, desde que se administra um fármaco, até que ele seja eliminado, quais são as fases que ele passa no organismo?
[00:14:39] GG: Digamos que o fármaco, a via de administração potencialmente mais simples, para explicar isso, poderia ser uma administração intravenosa, portanto, onde o fármaco é colocado diretamente na corrente sistémica. O que é que vai acontecer a esse fármaco? Vai, por mecanismos de difusão, passar para os tecidos. Pode passar mais nos tecidos, pode passar menos, mas passa. Portanto, cada vez que passa por este processo de difusão, pode-se associar uma semivida, não é? No fundo, o que é que reduziu a metade por passagem para os tecidos? Quando o fármaco está nos tecidos, ele também vai voltar para a corrente sistémica. Portanto, também se pode associar uma semivida associada ao retorno dos tecidos para o coágulo. Mas, no final, quando nós olhamos para uma curva de concentração plasmática versus tempo, a semivida mais longa que, no final, eu associo normalmente a uma eliminação, não é? É sempre representada pela parte terminal da curva. Portanto, digamos que é o processo mais lento e, portanto, essa semivida terminal é calculada olhando para a curva de concentração plasmática versus tempo, e determinando quanto tempo é que demora a reduzir-se a metade, sempre genericamente, não é?
Nessa parte terminal.
[00:16:26] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Muito bem. OK. É, no fundo, a semivida terminal é aquela que é determinada após essa fase terminal, digamos assim, é isso?
[00:16:33] GG: Ou nessa fase terminal.
[00:16:34] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): OK, nessa fase terminal.
Portanto, senhor professor, depreendo que, como explicou, também, que existem tempos de semivida que podem ser determinados em fases diferentes da concentração plasmática, é isso?
[00:16:44] GG: Sim, por exemplo, eu falei da administração intravenosa, mas se fosse uma administração oral, não é? Também existe um tempo de semivida associado à absorção – não é? – que seria a passagem do lúmen intestinal, no intestino, para a corrente sistémica. Portanto, sempre que existe um passo farmacocinético, existe, pode-se caracterizar um tempo de semivida se for possível, não é?
[00:17:14] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): E já agora, mas dentro desses, como ele pode ser determinado em diferentes fases e uma delas é essa fase terminal, pergunto-lhe, mas qual é o sentido mais comum e convencional quando se utiliza o termo semivida, refere-se a quê? Qual é a forma mais comum? A mais convencional?
[00:17:28] GG: A mais comum é aquela que é possível de determinar que é associada à parte terminal da curva de concentração plasmática ou sanguínea, versus tempo.
[00:17:39] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Ah, portanto, se o senhor professor fosse confrontado com o documento onde se [impercetível] de semivida da concentração lasmática, não se dissesse se é terminal, se é a outra anterior que é determinada nessa fase [impercetível], o senhor professor assumiria que seria o sentido comum, que seria terminal, é isso?
[00:17:54] GG: Terminal.
A Bayer alega, por outro lado, que uma semivida igual ou inferior a 10 horas é uma propriedade intrínseca do composto rivaroxabano. Já vimos que isso não é verdade dado que semivida do rivaroxabano é variável em função de vários fatores, nomeadamente a idade.
Isso resulta igualmente da simples leitura dos documentos 10 a 13 juntos com o requerimento da Stada de 19.12.2024, onde são reportadas semividas do rivaroxabano variáveis entre as 6 e as 17 horas documentos. Vejamos:
− No artigo de AA de 2005a (referido Documento 10) sobre o estudo de dose única são reportadas semividas terminais entre 7 e 17 horas nas doses mais altas (Fig 5 e Tabela II).
− No artigo de AA de 2005b (referido Documento 11) sobre o estudo de doses múltiplas são reportadas semividas terminais entre 5,7 e 9,2 horas (Tabela II).
− No artigo de AA de 2008 (referido Documento 12) sobre o estudo em idosos, são reportadas semividas terminais entre 11,7 e 13,3 horas (Tabela 2).
− No artigo de AA de 2013 (Documento 13 referido) são reportadas semividas terminais após dose única de 10mg de 11.7 horas (mulheres jovens), 12.0 horas (mulheres idosas), 6.9 (homens jovens) e 11.1 (homens idosos) (Pág. 252,Tabela 2).
Além disso, o RCM do Xarelto® (Documento 8 do requerimento inicial) refere, na secção 5.2 (página 45), que o rivaroxabano tem uma semivida terminal de 5-9 horas em jovens e de 11-13 horas em idosos.
Ou seja, é incontestável que a semivida do rivaroxabano é variável em função de vários fatores, incluindo a idade dos doentes.
Como a semivida do rivaroxabano varia nomeadamente com a idade dos pacientes, torna-se relevante constatar, para efeitos do âmbito de proteção da patente EP’961, que o rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito para pessoas idosas (com mais de 60 anos de idade), como resulta do depoimento do Professor OO e foi dado como provado no facto 1.134.
Assim sendo, não se pode obviamente afirmar, como faz a Bayer, que a característica reivindicada na patente de o rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas é intrínseca do rivaroxabano e, por isso, irrelevante para o âmbito de proteção da patente.
De qualquer modo, recorda-se, não vemos como é que esta argumentação da Bayer sobre a característica da semivida intrínseca do rivaroxabano e sobre o âmbito de proteção da patente EP’961 (de que se discorda) pode afetar o julgamento do Factos Provados 1.113 e 1.120, os quais devem manter-se tal como julgados pelo TPI.
Apreciando,
Dos documentos juntos aos autos com os n.ºs 7 a 14 com a oposição e, concretamente, o documento 8 “Webposting Clinical Trial Results Synopsis” para o estudo Einstein-DVT, disponível no sítio web da Bayer https://clinicaltrials.bayer.com/study/11528/ decorre que o estudo em causa foi anterior ao pedido de Patente 961, a quantidade de participantes no estudo, as datas e a dimensão do mesmo, isto é, foi realizado em 79 centros, espalhados pelo Mundo, identificando a substância como BAY 59- 7939/Rivaroxabano e com uma única dose diária, o que combinado com o formulário de consentimento informado que expressamente se refere ter como objectivo determinar a dose ideal, referindo-se à toma de um comprimido de libertação diário que funciona rapidamente, não deixam dúvidas de que, antes do pedido da Patente 961, já se sabia e se experimentava o rivaroxabano como tratamento em doses únicas diárias (cfr. Formulário de Consentimento sob o título “Objetivo do estudo” e ainda o teor da página 3, na secção intitulada “Interactions between Dose-Response and Time” do Manual da ICH de 1994 intitulado “ICH Harmonised Tripartide Guideline: Dose Response Information To Support Drug Registration”, sobre a determinação da dosagem e frequência de dosagem adequadas, junto como documento n.º 14 na oposição. Aliás, resulta ainda CC 2008, página 2242, sob o título “Introdução” que para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores se baseou na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas (e, pese embora tenha sido publicado posteriormente, este artigo é válido na medida em que apenas confirma em que dados, existentes à data, se baseou a equipa de investigadores).
Aqui chegados é possível concluir que a EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas, mas na altura do pedido da patente EP'961, a titular da patente (Bayer) já sabia que a semivida do Rivaroxabano nos pacientes não era, de facto, igual ou inferior a 10 horas, mas superior, motivo pelo qual realizou este estudo nesta data.
Contribui ainda para esta convicção o teor dos artigos publicados no final de 2005, em que o próprio AA referiu o seguinte sobre a semivida terminal do Rivaroxabano:
- Entre 7 e 17 horas, após doses únicas de 10-80 mg em sujeitos jovens saudáveis (AA 2005 (single doses)), (cfr. Documento 10, junto em 19.12.2024).
- Entre 5,7 e 9,2 horas após doses múltiplas de 5-30 mg em jovens saudáveis (AA 2005 (multiple doses)), (cfr. Documento 11, junto em 19.12.2024).
Ora, considerando que estes artigos de AA foram publicados pouco depois da data de prioridade da EP'961 (ainda em 2005) e que a medição da semivida terminal do Rivaroxabano foi obviamente realizada muito antes dessa data, pode concluir-se que
AA, que é um dos inventores da EP'961, já tinha conhecimento dos resultados sobre
a semivida do Rivaroxabano à data de prioridade da patente.
Além disso, AA publicou posteriormente os resultados de outro estudo com
Rivaroxabano num artigo de 2008 e 2012(cfr. Documento 12 e 13, respetivamente, juntos em 19.12.2024), desta vez envolvendo indivíduos idosos (60-76 anos), mostrando uma semivida terminal do Rivaroxabano entre 11,7 e 13,3 horas (cfr. Tabela 2, página 2760).
Isto significa que a conclusão explícita no Poster BB de que o Rivaroxabano, com uma semivida terminal de 9-12 horas, parece ser adequado para uma dosagem de uma vez ao dia, teria sido seriamente considerada pelo perito na técnica, o que também leva à conclusão que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do Rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente e já sabia que o Rivaroxabano era eficaz e seguro para ser administrado como um anticoagulante uma vez ao dia, sob a forma de comprimidos de libertação rápida, o que, aliás, também é consistente com o facto de o estudo Einstein-DVT não exigir injecções subcutâneas de lnnohep ou a monitorização pelo departamento de trombose nos primeiros dias de tratamento e do mesmo ter sido desenhado com doses únicas diárias de 20 mg, 30 mg e 40 mg, antes da data da prioridade.
Que a EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas é um facto incontroverso até porque resulta da leitura da própria patente.
O que necessariamente implica a improcedência desta parte do recurso quanto ao facto provado 1.113.
Por outro lado, resulta dos Documentos 7 (em que é mencionado que o composto possui uma semivida de 5 a 9 horas em jovens e de 11 a 12 horas em idosos) e 8 da oposição e dos Documentos 10 a 12 juntos com o requerimento da Recorrida de 19.12.2024 e bem assim, do depoimento cf. minutos [00:12:28 a 00:14:44 e 00:59:32 a 01:01:24] e das e declarações escritas do Professor II que a Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP’96, que a semivida do rivaroxabano era de 9-12, mas omitiu esse facto na patente EP’961.
Aliás, o estudo Einstein DVT, que começou a recrutar pessoas em dezembro de 2004 (antes da data de prioridade da EP’961), destinou-se a encontrar a dose ótima de rivaroxabano uma vez por dia, pelo que a Bayer já então sabia que a semivida do rivaroxabano era de 9-12 horas (daí poder haver apenas uma dose diária).
Acresce que como explicou o Professor OO e foi considerado provado, a larga maioria dos pacientes que tomam rivaroxabano são idosos (facto provado 1.134), e nos idosos a semivida do rivaroxabano é sempre superior a 10 horas (facto provado 1.135).
Por outro lado, o Poster de BB (Documento 4 da oposição) também divulgou publicamente na conferência da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), em 9 dezembro de 2003, que o rivaroxabano tinha uma semivida terminal no plasma entre 9 e 12 horas.
Tendo em conta a coautoria do Poster de BB de vários cientistas da Bayer, incluindo AA, o perito perceberia que a informação sobre a semivida terminal de 9 a 12 horas do rivaroxabano seria informação prestada pela Bayer, dado que o estudo não calculou parâmetros de farmacocinética, mas apenas de farmacodinâmica. Por isso é que a semivida é indicada na secção de introdução e não na secção de resultados.
Por outro lado, na Declaração escrita do Professor BB de 28.06.2024 (Documento 16 da Oposição), é afirmado o seguinte (tradução livre): 19. Em segundo lugar, devo salientar que não calculámos a semivida a partir dos nossos próprios dados. A semivida é indicada na secção de introdução e não na secção de resultados, e a fonte desta citação foi a informação fornecida pela Bayer, a partir de dados já disponíveis (embora não publicados).
Como a semivida terminal do rivaroxabano varia entre populações, o perito na técnica perceberia que a semivida terminal de cerca de 4 a 6 horas revelada no Abstract de AA seria baseada nos primeiros estudos de fase I e poderia não ser a mais correta e, por isso, daria mais enfoque à semivida terminal de 9 a 12 horas no Poster de BB, por se tratar de uma informação interna da Bayer com base em mais dados, que antes da EP’961 já sabia que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente.
Com efeito, AA reportou em dois artigos recebidos para publicação em abril e julho de 2005 e publicados em outubro e novembro de 2005 (Documentos 10 e 11 juntos com o requerimento da Recorrida de 19.12.2024) que as semividas terminais do rivaroxabano foram medidas entre 7 e 17 horas após doses únicas de 10 a 80mg em indivíduos jovens saudáveis (ver Doc. 16, Tabela 2, página 417) e entre 5,7 e 9,2 horas após doses múltiplas de 5 a 30 mg em indivíduos jovens saudáveis (ver Documento 17, Tabela 2, página 2760).
Ora, considerando que estes artigos de AA foram recebidos para publicação e publicados pouco depois da data de prioridade da EP'961, mas que a medição da semivida terminal do rivaroxabano por AA foi obviamente realizada antes dessa data, pode inferir-se que AA, que é uma das inventoras da EP'961, e consequentemente a Bayer, já tinha conhecimento dos resultados sobre a semivida terminal do rivaroxabano na data de prioridade da patente.
E AA, e consequentemente a Bayer, sabia por via disso que semivida encontrada nos estudos de dose única e de dose múltipla situava-se entre as 5,7 e as 17 horas e não entre 3 e as 6 horas inicialmente divulgada nos Abstracts.
Por outro lado, num artigo de 2008 (Documento 12 do requerimento da Stada de 19.12.2024), AA publicou posteriormente os resultados de um outro estudo de fase I com rivaroxabano, desta vez envolvendo indivíduos idosos (60-76 anos), mostrando uma semivida terminal entre 11,7 e 13,3 horas (ver Tabela 2, página 2760).
O que corrobora a informação que o perito saberia através do seu conhecimento geral comum de que a semivida terminal do rivaroxabano varia entre populações, sendo mais elevada nos idosos.
É evidente que todos estes estudos pela equipa de AA, investigadora da Bayer e inventora da EP’961, reportam dados da semivida terminal do rivaroxabano sempre com valores superiores a 4-6 horas, ao contrário do indicado na patente, e sempre superiores a 10 horas na população de idosos.
No outro estudo de AA sobre o estudo de dose única (AA 2005a) (Documento 10 junto com o requerimento da Stada de 19.12.2024) diz expressamente que a semivida determinada foi a semivida terminal, mas refere valores de 7 a 17 horas.
Importa sublinhar que a semivida a que se reporta a patente EP’961 é a semivida terminal (e não outra), sendo aliás essa a designação convencional e mais comum usada para significar a taxa de eliminação do fármaco do organismo, como explicou o Professor GG no seu depoimento – cf. minutos [00:13:34 a 00:17:54].
Decorrendo dos documentos 10 a 13 juntos com o requerimento da Recorrida de 19.12.2024, onde são reportadas semividas do rivaroxabano variáveis entre as 6 e as 17 horas, que a semivida do rivaroxabano é variável em função de vários fatores, nomeadamente a idade, não sendo despiciendo ainda ter em conta que o RCM do Xarelto® (Documento 8 do requerimento inicial) refere, na secção 5.2 (página 45), que o rivaroxabano tem uma semivida terminal de 5-9 horas em jovens e de 11-13 horas em idosos.
Desta forma, afigura-se-nos mais rigoroso alterar a redacção do facto provado 1.120, passando do mesmo a constar que :
“A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente, e que era superior a 10 horas na população de idosos.”
O que necessariamente implica a improcedência do recurso quanto ao facto provado 1.113 e a alteração de redação do facto provado 1.120.
**
x. Os factos provados nºs 1.134 e 1.135. devem ser dados como não provados ?
Os factos provados nºs 1.134 e 1.135 têm a seguinte redacção :
1.134 O Rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito a pessoas idosas (com 60 anos ou mais).
1.135 O Rivaroxabano tem uma semivida de concentração plasmática superior a 10 horas na grande maioria dos pacientes a quem é administrado.
Como fundamentação, também de tais factos provados, escreveu-se na sentença :
“O descrito em 1.134 a 1.140, para além de decorrem próprios documentos supra identificados como fazendo parte do estado da técnica, à data da prioridade (Cfr. AA e BB) decorrem também dos depoimentos das testemunhas da requerida, ouvidas em audiência, designadamente o Dr. NN, o Dr. OO e o Dr. GG, unânimes em afirmar que na sua prática médica 99% das prescrições são para pessoas mais velhas e, nestas, a semivida do rivaroxabano, seja de que marca for, apresenta uma concentração plasmática superior a 10 horas e que o nome de código “BAY-7939”, já constava de vários documentos antes da data da prioridade.
Mais referiram que os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata.”
Porém, nas suas conclusões N) e O) os Recorrentes sustentam que o Tribunal a quo diz ter-se baseado no depoimento de três testemunhas (Drs. NN, OO e GG), concluindo que 99% das prescrições são para pessoas idosas e que o rivaroxabano tem uma semi-vida superior a 10h nesses pacientes. Contudo, os Drs. NN e GG são farmacologistas, sem prática de prescrição médica e o único prescritor, Prof. OO, falou apenas da prevalência em fibrilação auricular, referindo que 70% das prescrições são para essa indicação específica ([00:18:37]-[00:19:31]). A indicação do Xarelto é para todos os doentes, como confirmou a Dra. PP ([00:09:44]-[00:09:51]) e concordou o Prof. OO ([00:19:31]-[00:20:00].
Quanto à alegada semivida plasmática superior a 10 horas em pessoas idosas, o Tribunal a quo não indica qualquer base técnica ou factual que a fundamente. Como foi claramente explicado pela Dra. EE no seu parecer (Doc. 5 do reque-rimento 08.05.2025 na ação principal), a característica “semivida de 10 horas ou me-nos” é intrínseca ao rivaroxabano. Esta limitação funcional fazia sentido quando se pretendia proteger uma classe de compostos, mas tornou-se redundante com a limitação da reivindicação ao rivaroxabano. A referência à semivida não acrescenta qualquer restrição técnica ao objeto reivindicado. Como tal, devem estes factos ser dados como não provados.
Por seu turno, segundo a Recorrida, há que reconhecer que houve um lapso de escrita na sentença do TPI, dado que a testemunha que abordou a prescrição do rivaroxabano foi o Professor OO, não os Professores NN e GG.
De qualquer modo, esse mero lapso de escrita não interfere nem altera o correto julgamento feito quanto aos Factos Provados 1.134 e 1.135.
Como já aludido na resposta à impugnação dos factos 1.113 e 1.120, a verdade é que resulta provado pelo depoimento do Professor OO e pelo documento 13 do requerimento da Stada de 19.12.2024 que o rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito a pessoas idosas (com 60 anos ou mais) e que nessa população idosa, que é a grande maioria dos pacientes a quem é administrado, o rivaroxabano tem uma semivida superior a 10 horas.
Recorde-se o claro depoimento do Professor OO nesse sentido, aos minutos [00:15:27 a 00:19:02], pp. 443 e 444/543:
[00:15:27] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Quais são as principais indicações terapêuticas deste composto, deste medicamento?
[00:15:32] OO: Ora bem, o medicamento inicialmente foi estudado numa área, sobretudo, ortopédica. E a razão era a seguinte: os doentes que estão… portanto, isto é um medicamento anticoagulante, que tem perspetivas vantajosas relativamente aos antigos hipocoagulantes porque não têm interações, sobretudo alimentares e com outros medicamentos que, geralmente, os antigos tinham, a varfarina, sobretudo. E, portanto, o que é que se fazia? Este medicamento foi inicialmente usado na prevenção de uma consequência que é frequente em doentes que estão deitados muito tempo, como é o caso na ortopedia, que são as tromboses venosas profundas. E, portanto, inicialmente, era esse o objetivo. Prevenção das tromboses venosas profundas. Qual é o problema da trombose venosa profunda? É que se há um trombo na veia, ela pode subir, vai para a veia cava, e encrava no pulmão e dá, digamos, uma embolia pulmonar. Depois, passou a ser usado também em doentes que já tinham trombose venosa profunda. Já estavam com a trombose venosa profunda e, portanto, era para evitar a consequência da trombose venosa profunda. Estas foram as primeiras grandes indicações destes medicamentos. Não é essa a situação atual em que o medicamento é mais usado. O medicamento é, sobretudo, mais usado, este e os congéneres, na prevenção da coagulação intracardíaca associada a uma arritmia que é a fibrilhação auricular. A fibrilhação auricular, ou flutter auricular, é uma situação em que a parte de cima do coração, a aurícula, em vez de contrair, (repta?), parece a gelatina. E, portanto, o sangue está ali e coalha, como diz o povo. Se o sangue ali coalhar, faz um coágulo, passa para o ventrículo e vai encravar no cérebro. Portanto, e nós sabíamos que a fibrilhação auricular tinha um enorme risco de desenvolvimento de acidentes vasculares cerebrais. A arritmia é quase sempre para a vida toda. É uma arritmia que surge, sobretudo, em indivíduos mais velhos, de facto, quase sempre, em indivíduos mais velhos. Mas, depois, é para a vida toda. Há situações em que pode ser revertida, mas não é frequente. Portanto, a partir daí, esses medicamentos são para a vida toda. E, então, aí, o que se pretende é evitar que o sangue coalhe, de certo modo, dentro do coração e que haja esse risco. Esta é a grande indicação deste grupo de medicamentos. Não só no número de doentes que a tomam, mas também no número de medicamentos que são gastos durante a vida toda. Um indivíduo com 70 anos, se durar até aos 100, vai fazer 30 anos.
[00:18:01] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Pergunta, para a prevenção, ou para o tratamento da TVP, digamos que há um período temporal apenas em que é administrado este composto, certo?
[00:18:12] OO: Exatamente. É, digamos, normalmente um período em que o doente está internado.
[00:18:18] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Portanto, é um período curto. Enquanto que a outra indicação que me falou…
[00:18:21] OO: Digamos, é a grande maioria da utilização do medicamento, como é evidente.
[00:18:26] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): A grande maioria, enfim, nós não temos aqui dados, não podemos fazer aqui um cálculo matemático. Mas eu perguntar-lhe-ia se tem alguma ideia de que é a sua prática…
[00:18:37] OO: Repare, quer dizer, no fundo, são muitos doentes. Nós temos… a partir dos 65 anos, a probabilidade de ter uma arritmia destas é muito alta. Sobretudo, então, se tiver comorbilidade, sei lá, hipertensão, pode chegar aos 70%. Portanto, estamos a falar de uma população imensa.
[00:18:55] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Portanto, essa população é aquilo que o senhor professor diagnostica quando recebe no seu consultório, ou no Hospital…
[00:18:59] OO: Sim, sim.
[00:19:02] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Aparecem muito mais seguramente pessoas com esse problema do que com a TVP, não é?
[00:19:05] OO: Claro, sem dúvida. A primeira coisa que eu faço a um doente quando entra na minha consulta é pôr-lhe a mão no pulso. Se tiver arritmias, já está (a ser candidato?). Vamos fazer o eletrocardiograma. Portanto, se der, é para fazer. E depois, estas arritmias são para a vida toda. Isto é um medicamento, tipicamente, dos indivíduos idosos. E, digamos, é um medicamento para sempre.
Portanto, do depoimento do Professor OO resulta que as indicações terapêuticas para as quais o rivaroxabano é mais utilizado referem-se a doenças típicas de pessoas idosas, como a fibrilação auricular e a embolia cerebral, em que os doentes tomam o rivaroxabano para a vida toda.
Por sua vez, no documento de AA 2013 (Documento 13 junto com o requerimento da Stada de 1912.2024), são reportadas semividas terminais de 11.7 horas (mulheres jovens), 12.0 horas (mulheres idosas), 6.9 (homens jovens) e 11.1 (homens idosos) (Pág. 252, Tabela 2), o que atesta que nos idosos, que é grande maioria dos pacientes a quem é administrado rivaroxabano, a semivida é superior a 10 horas.
Aliás, ainda podemos acrescentar o que vem mencionado no documento 12 do requerimento da Stada de 19.12.2024 (AA 2008), e nos documentos 8 (RCM do Xarelto) e 29 a 34 (RCMs do Rivaroxabano Stada) do requerimento inicial, em que são reportadas semividas do rivaroxabano sempre superiores a 10 horas para a população de idosos:
− Em AA 2008 são reportadas semividas entre 11,7 e 13,3 horas para os idosos.
− Nos RCMs do Xarelto e Rivaroxabano Stada são reportadas semividas entre 11-13 horas para os idosos.
Portanto, é indiscutível que, com base no depoimento do Professor OO e nos documentos acima identificados, ficou provado:
− Que o rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito a pessoas idosas (com 60 anos ou mais) (Facto 1.134),
− Que o rivaroxabano tem uma semivida de concentração plasmática superior a 10 horas na grande maioria dos pacientes a quem é administrado (Facto 1.135).
Por conseguinte, é apenas lógico inferir que o rivaroxabano da Stada tem uma semivida de concentração plasmática superior a 10 horas na grande maioria dos pacientes a quem esse medicamento é prescrito.
Em face do exposto, a decisão do TPI quanto aos Factos Provados 1.134 e 1.135 está totalmente correta e não deve ser alterada.
Acrescente-se que para efeitos do âmbito de proteção da EP’961 e de acordo com o que está referido na reivindicação 1, é irrelevante que o Xarelto® esteja indicado para indicações terapêuticas compreendendo as diferentes populações de jovens, adultos e idosos, como disse a Dra. PP no seu depoimento.
Na aferição da alegada infração da EP’961 há que ter em conta qual é a população que efetivamente está a tomar o medicamento Rivaroxabano Stada para saber se a característica reivindicada na patente da semivida ser igual ou inferior a 10 horas se verifica ou não.
Note-se que bastará que uma das características revindicadas na patente não seja cumprida pelo produto alegadamente infrator para que não se verifique uma violação da patente.
Sendo certo que, como já vimos, a característica reivindicada na patente EP’961 da semivida do composto ser igual ou inferior a 10 horas não é intrínseca do rivaroxabano.
E sendo também certo que, tendo o respetivo ónus, a Bayer não produziu qualquer prova sobre as características da população que toma o medicamento Rivaroxabano Stada e qual a semivida do fármaco nessa população.
Apreciando,
Resultando provados os aludidos factos do depoimento credível e convincente da testemunha Professor OO (minutos [00:15:27 a 00:19:02], conjugado com o documento 13 do requerimento da Recorrida de 19.12.2024, com o documento 12 do requerimento da Recorrida de 19.12.2024 (AA 2008), e com os documentos 8 (RCM do Xarelto) e 29 a 34 (RCMs do Xarelto e do Rivaroxabano Stada) do requerimento inicial não se vislumbra qualquer fundamento para não se considerarem provados tais factos, improcedendo assim também nesta parte o recurso interposto.
*
xi. O facto provado nº 1.138 deve ser dado como não provado ?
O facto provado nº 1.138 tem a seguinte redacção :
1.138 Os estudos de AA et al e de BB et al (Abstract e Poster) foram elaborados por investigadores que incluem co-autores da própria Bayer.
Como fundamentação, também de tais factos provados, escreveu-se na sentença :
“O descrito em 1.134 a 1.140, para além de decorrem próprios documentos supra identificados como fazendo parte do estado da técnica, à data da prioridade (Cfr. AA e BB) decorrem também dos depoimentos das testemunhas da requerida, ouvidas em audiência, designadamente o Dr. NN, o Dr. OO e o Dr. GG, unânimes em afirmar que na sua prática médica 99% das prescrições são para pessoas mais velhas e, nestas, a semivida do rivaroxabano, seja de que marca for, apresenta uma concentração plasmática superior a 10 horas e que o nome de código “BAY-7939”, já constava de vários documentos antes da data da prioridade.
Mais referiram que os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata.”
Porém, na sua conclusão P) os Recorrentes sustentam que este facto afigura-se irrelevante na medida em que o que é de valorar é o conteúdo da documentação – que é o que o perito analisará – e não a autoridade dos autores do documento.
Por seu turno, segundo a Recorrida, antes de mais, importa frisar que a Bayer não nega – ou seja, aceita - que os estudos de AA e de BB identificam como autores colaboradores da Bayer, pelo que, em rigor, a Bayer não impugna o julgamento do facto provado 1.138.
No entanto, a Bayer assenta a impugnação do facto provado 1.138 invocando uma alegada irrelevância da co-autoria dos Posters e Abstracts que divulgam os estudos levados a cabo pelas equipas de AA e BB para a avaliação da atividade inventiva da EP’961, a qual, segundo a Bayer, se deve centrar se perante a informação constante naqueles documentos seria óbvio para o perito na técnica chegar à solução técnica proporcionada pela invenção.
Ao contrário do que a Bayer tenta fazer crer, a autoria dos estudos e dos documentos que os divulgam assume relevo para a análise da atividade inventiva da EP’961, desde logo porque a Bayer não poupou esforços a tentar descredibilizar esses estudos, em particular o de BB, como bem dá nota disso a sentença recorrida.
Como a Bayer reconhece, a atividade inventiva da EP’961 deve ser avaliada à luz daquilo que o perito na técnica, na data de prioridade da patente, retiraria da informação divulgada nos Posters e nos Abstracts, nomeadamente se, à luz dessa informação, o perito avançaria no desenvolvimento do fármaco com o estudo de um regime terapêutico em que o rivaroxabano é administrado uma vez por dia (od) em ensaios clínicos de fase II.
Sucede que, contrariamente ao que a Bayer infundadamente alega, ao analisar os Posters e os Abstracts de BB e AA, divulgados simultaneamente na mesma Conferência de ASH e publicados no mesmo Livro de Resumos dessa conferência, o perito na técnica não deixaria de levar em conta os respetivos autores e de verificar que muitos deles são colaboradores da Bayer.
E a co-autoria dos estudos por colaboradores da Bayer releva porquanto indica aos especialistas que a Bayer teve intervenção efetiva nos mesmos e se responsabiliza pelo que foi divulgado nos Posters e nos Abstracts. Isto mesmo resulta direta e claramente do depoimento do Professor OO aos minutos [00:36:34 a 00:39:05], pp. 451 e 452/543:
[00:36:34] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Quando nós temos aqui, enfim, nos abstracts, quer da AA, quer do Prof. BB, vários cientistas, que são aqui expressamente identificados como sendo de vários departamentos da Bayer, ao ver esta apresentação no Congresso, identifica-se imediatamente que são documentos que são revistos e supervisionados pela Bayer, como é evidente?
[00:36:58] OO: Não pode deixar de ser. Nem podia ser de outra forma.
[00:37:02] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Porque foi dito aqui, senhor professor, peço-lhe que dê-nos a sua visão sobre esta circunstância, de que a coautoria aqui, destes cientistas que aqui estão, são seis de dez ou de nove, seis cientistas da Bayer, seria meramente uma questão de cortesia, porque seria a dona do produto. Ou seja, eles teriam que, quem fez os ensaios, enfim, nomeadamente a equipa do Prof. BB, estamos a falar mais desse ensaio, para ter o
produto, teria que ir ter com a Bayer e, portanto, por uma questão de cortesia, pôs o nome deles.
Acha isto correto?
[00:37:41] OO: Senhor doutor, não está aqui o nome do diretor-geral da Bayer.
Provavelmente, nem é farmacêutico, nem é médico, nem nada, é um gestor, é o diretor, é o homem que manda. Não está aqui. Quem está aqui são as pessoas da Bayer, que são peritas nesta área, e que subscrevem totalmente o que está aqui. Porque se não for, estão a fazer uma coisa que é a coautoria de favor. E a coautoria de favor é crime. É crime de âmbito científico. Ai de um doutorando que tenha uma coautoria de favor e que não saiba explicar qual foi a sua participação.
Está desgraçado nas provas.
[00:38:12] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Portanto, o senhor professor, quando vê aqui o nome destes cientistas da Bayer, não tem dúvidas nenhumas que houve aqui uma coautoria, quer do abstract, quer dos pósteres?
[00:38:22] OO: Leram, aprovaram e, portanto, são autores. Nós, atualmente, em muitas revistas, e nessa altura, era-nos, inclusive, pedido qual é, digamos, o papel de cada um de nós. Pode ser um papel, por exemplo, de revisor. Até pode ser. Pode acontecer isso. Pode ser o revisor, viu o trabalho, leu-o totalmente, vê se ele é coerente, mas há sempre uma participação objetiva na feitura do próprio resumo.
[00:38:49] Mandatário das Requeridas (Dr. CCC): Aliás, eu já agora, peço-lhe aqui: nós vimos que à frente de cada um dos nomes tem, enfim, os departamentos, onde é que trabalham, vejo aqui departamentos de biometria, de farmacometria… isto já dá a ideia de que existem diferentes departamentos envolvidos todos neste estudo, não é?
[00:39:05] OO: Dá a ideia, não, dá a certeza. Isto é obrigatório. Senão, os professores não punham aqui os departamentos.
Face ao exposto, é evidente que a co-autoria de colabores da Bayer nos estudos de AA e de BB é um facto relevante para a interpretação que o perito na técnica faria da informação divulgada sobre esses estudos. Sendo essa co-autoria reconhecida pela Bayer, trata-se de matéria de facto não controvertida que deve ser mantida no elenco de factos provados, improcedendo assim a impugnação da Bayer quanto ao facto 1.138.
Apreciando,
Não se vislumbrando qual a irrelevância do facto posto agora em causa pelas Recorrentes, pois ao invés tal facto releva mormente quanto ao conhecimento pela Bayer, e em que data ou altura, dos estudos de AA et al e de BB et al (Abstract e Poster).
Improcede, também neste ponto o recurso interposto.
xii. Os factos provados nºs 1.139 e 1.140 devem ser dados como não provados ?
Os factos provados nºs 1.139 e 1.140 têm a seguinte redacção :
1.139 Os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata.
1.140 O Rivaroxabano também foi designado no estado da arte (documentos técnicos) com o nome de código “BAY-7939”.
“O descrito em 1.134 a 1.140, para além de decorrem próprios documentos supra identificados como fazendo parte do estado da técnica, à data da prioridade (Cfr. AA e BB) decorrem também dos depoimentos das testemunhas da requerida, ouvidas em audiência, designadamente o Dr. NN, o Dr. OO e o Dr. GG, unânimes em afirmar que na sua prática médica 99% das prescrições são para pessoas mais velhas e, nestas, a semivida do rivaroxabano, seja de que marca for, apresenta uma concentração plasmática superior a 10 horas e que o nome de código “BAY-7939”, já constava de vários documentos antes da data da prioridade.
Mais referiram que os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata.”
Porém, na sua conclusão Q) os Recorrentes sustentam que nem os documentos AA e BB nem as testemunhas da Requerida afirmam que os comprimidos sejam a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata, e a escolha da forma (comprimido, cápsula, suspensão, etc.) é distinta da forma de libertação, sendo irrelevante para o ensinamento técnico da EP’961, que assenta na combinação entre libertação rápida, semi-vida curta (4–6h) e regime de toma única diária — algo surpreendente e não sugerido pelo estado da técnica, como confirmou o Prof. KK ([01:15:43]-[01:16:00]). Quanto ao facto 1.140, o Tribunal a quo incorreu em erro ao afirmar que o rivaroxabano foi designado no estado da arte como “BAY-7939”: o código correto é BAY 59-7939, mera designação interna da Bayer, constante de documentos anteriores à prioridade, mas sem identificação como rivaroxabano. Nenhuma testemunha confirmou tal equivalência, sendo que o próprio II ([00:05:55]-[00:06:00]) apenas se referiu ao composto pelo código interno. Assim, ambos os factos carecem de suporte documental ou testemunhal e devem ser eliminados da factualidade provada.
Por seu turno, segundo a Recorrida, contrariamente ao que a Bayer alega, o facto dado como provado 1.139 é um facto instrumental relevante à boa decisão da causa, uma vez que uma das características da reivindicação 1 da EP’961 amplamente discutida nos autos é precisamente o comprimido de libertação rápida (de rivaroxabano).
O facto de a sentença ter um lapso de escrita na fundamentação da decisão de dar os factos 1.139 e 1.140 como provados com base nos documentos e depoimentos ali referidos não invalida o acerto da decisão, porquanto resulta da prova produzida que os comprimidos [de libertação rápida] são efetivamente a forma farmacêutica mais comum de liberação imediata.
No seu depoimento, o Professor II referiu a importância da rápida atuação do rixaroxabano para o tratamento de trombose venosa profunda e da formulação de um comprimido imediato para assegurar esse efeito – cf. minutos [01:04:03 a 01:05:52], p. 421/543:
[01:04:03] Mandatária das Requeridas (Dra. BBB): Muito obrigada. Se pudermos agora subir ligeiramente até ao último parágrafo da página 1… Ah, muito obrigada.
Passando aqui para uma outra temática: neste último parágrafo da primeira página do formulário de consentimento é dito que o anticoagulante BAY 59-7939 está disponível na forma de comprimido e atua rapidamente. A pergunta é o que é que isto significa na perspetiva do senhor professor e, ainda para mais, como esteve envolvido neste estudo, nomeadamente, se isto significa que interpreta que o comprimido aqui referido é um comprimido de libertação rápida.
[01:04:51] Intérprete: So, in looking at the last paragraph of the informed consent form, it is said, then, that this anti-coagulant BAY 59-7939 is available in a tablet form and works quickly. In your perspective, and as someone who was involved in the research in this study, do you interpret this as this tablet being an immediate release tablet?
[01:05:16] II: Yes, but it has to work quickly. Otherwise, you can't treat this, condition properly. You need immediate action, to be effective and safe for this patient. If you got some ongoing thrombosis in the leg, there’s the possibility of a pulmonary embolism, so, that part of the clot tears off and ends up in the lungs, it’s a potential life-threatening condition.
[01:05:52] Intérprete: Sim, tem de funcionar de forma rápida ou então não vai poder tratar esta condição de uma forma adequada, precisa de ter uma ação imediata para ser seguro e eficaz porque se nós temos uma trombose venosa profunda que está a decorrer existe o risco de uma embolia pulmonar em que o coágulo se solta e acaba nos pulmões da pessoa, e, portanto, esta é uma condição de vida ou morte.
Por outro lado, já era do conhecimento geral comum em 2004 / 2005 que os comprimidos eram uma forma comum de assegurar a libertação rápida do fármaco, como aliás se infere com facilidade da seguinte afirmação do Professor II na sua declaração escrita de 28.06.2024, cuja tradução portuguesa junta aos autos principais em 27.05.2025 se reproduz:
Face ao exposto, não só o facto 1.139 é um facto instrumental relevante para a decisão do litígio, como esse facto foi corretamente julgado pelo TPI à luz da prova produzida.
Já a impugnação do facto provado 1.140 é difícil alcançar, porquanto a própria Bayer reconhece nunca ter posto em causa que o nome de código BAY 59-7939 constava de vários documentos divulgados antes da data de prioridade da patente e, nessa medida, integravam o estado da técnica da EP’961.
De igual modo, como visto acima em sede da resposta à impugnação dos factos provados 1.114 e 1.115, a prova documental (Declaração escrita do Professor II de 28.06.2024 junta em 19.12.2025 e o Documento 36 junto com o requerimento da Stada de 08.05.2025 nos autos principais) e testemunhal (depoimento do Professor II, minutos [01:06:51 a 01:07:40]) produzida nos autos demonstra que antes da data de prioridade já tinha sido divulgado publicamente (i.e., já integrava o estado da técnica) a correspondência entre o composto rivaroxabano e o nome de código BAY 59-7939.
De onde resulta apenas ser lógica a conclusão do Tribunal expressa no facto provado 1.140 de que o rivaroxabano também foi designado no estado da arte com o nome de código “BAY [59-]7939.
É curioso ainda notar que a Bayer não impugna os factos provados 1.116 e 1.117, nos quais o Tribunal a quo deu como provado determinadas informações constantes no Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT, referindo-se ao fármaco estudado como “Rivaroxabano”, e não pelo nome de código BAY 59-7939 que consta naquele documento. Tal circunstância, na opinião da Stada, torna a impugnação da Bayer quanto ao facto provado 1.140 ainda mais difícil de compreender e, também, inconsequente.
Pelo exposto, improcede também a impugnação da Bayer quanto aos factos provados 1.139 e 1.140.
Apreciando,
Resultando o facto 1139 provado, desde logo, pelo depoimento do Professor II [cf. minutos [01:04:03 a 01:05:52] e pela declaração escrita de 28.06.2024 do Professor II, cuja tradução portuguesa foi junta aos autos principais em 27.05.2025, constituindo tal facto um facto instrumental relevante a boa apreciação e decisão da causa, e resultando o facto 1140 provado, desde logo, dos Posters e Abstracts de AA e BB, do Documento 36 junto com o requerimento da Recorrida de 08.05.2025 nos autos principais) e também pelo depoimento do Professor II, minutos [01:06:51 a 01:07:40, necessariamente que os aludidos 1.139 e 1.140 mostram-se plenamente provados, improcedendo também nessa parte o recurso interposto.
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xiii. Se um novo facto provado com o nº 1.141 deve ser aditado aos factos provados ?
Na sua conclusão R) os Recorrentes sustentam que ficou provado em audiência, através do depoimento inequívoco da Dra. PP ([00:13:05]-[00:14:23]), que a Stada se encontra a comercializar os seus genéricos “Rivaroxabano Stada” em comprimidos revestidos por película nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg, com vendas efetivas desde setembro de 2024. Tal inclusão é coerente com o já reconhecido no facto 1.127, que pressupõe a existência de comercialização atual e efetiva por parte da Recorrida. Destarte, este facto deveria ser aditado com a seguinte redação:
A Requerida Stada encontra-se a comercializar os seus medicamentos genéricos “Rivaroxabano Stada” na forma farmacêutica de comprimido revestido por película nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg.
Nada tendo dito a Recorrida a esse propósito, importa, desde logo sublinhar que já se mostram provados os factos 1.54 A( Requerida –STADA, LDA.– é uma empresa comercial que se dedica à indústria e ao comércio de produtos farmacêuticos), 1.55 (A Requerida –STADA, LDA é a titular das AIM de medicamentos genéricos que contém RIVAROXABANO, como substância ativa, cujas AIMs foram autorizadas em 5 de Fevereiro de 2022 e em 1 de Março de 2024, respectivamente) e 1.56 (O medicamento de referência para o genérico que contém RIVAROXABANO da Requerida é o XARELTO®, o medicamento que contém a substância activa RIVAROXABANO, sob a forma farmacêutica de comprimido revestido por película, cuja comercialização está autorizada nas dosagens correspondentes às AIMs da Requerida, ou seja, 10 mg, 15 mg, 20 mg) pelo que a factualidade que as Recorrentes pretendiam ver aditada, já consta da factualidade provada na presente causa, mostrando-se processualmente desnecessário o aditamento requerido.
Ao que acresce não terem as Recorrentes nem sequer providenciado, de forma oportuna, pelo cumprimento do disposto no artigo 5º, nº2, al.b) do CPC.
Termos em que também nesta parte improcede o recurso intentado.
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xiv. Os factos não provados 2.5 a 2.9. devem passar a provados ?
Os factos não provados nºs 2.5. a 2.9. têm a seguinte redacção :
2. Não se mostra indiciado que:
2.5 Todos os investigadores do estudo Einstein-DVT estavam também sujeitos a um acordo de confidencialidade explícito.
2.6 Os participantes no estudo Einstein-DVT não são membros do público e estavam também sujeitos a uma obrigação de confidencialidade, pelo menos implícita, para com o público.
2.7 Devido ao carácter agudo do tratamento da TVP, os (potenciais) participantes no estudo tiveram apenas algumas horas para decidir sobre a sua participação e não tiveram oportunidade de discutir a participação no estudo com terceiros.
2.8 A utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é outra indicação clara da confidencialidade fundamental do conteúdo do estudo que pode ser reconhecida pelo doente.
2.9 O estudo Einstein-DVT não se destinava "apenas" a encontrar a melhor dose, pelo contrário, tratava-se da prova de conceito para uma eficácia e segurança adequadas de uma dose única diária de rivaroxabano numa forma de dose de libertação rápida.
Como fundamentação de tal factualidade não provada escreveu-se na sentença :
“O facto 2.5 não resulta indiciado, pois a existir tal acordo de confidencialidade explícito, o mesmo deveria ter sido junto aos autos e não foi.
O facto 2.6 a 2.9 também não resulta indiciado, desde logo porque quer a informação fornecida, quer o formulário a preencher não colocam questões de confidencialidade, pelo contrário, incentivam à discussão para esclarecimento e ainda porque resultam contrariados pelo depoimento do Dr. II e dos seus Pareceres supra referidos, resultando igualmente das regras de experiência comum que, numa situação como a que se discute, depois da requerente alegar a necessidade de prudência, responsabilidade e cautela por parte dos investigadores, afirmar que aos participantes não lhe seria dado tempo de reflexão devido ao “carácter agudo do tratamento da TVP”, é, no mínimo contraditório.,decorrendo ainda do depoimento das testemunhas arroladas pela requerida Dr. OO, Dr. GG e Dr. NN que a utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é comum e normal, antes de ser atribuído ao composto um nome específico, não se prendendo esta circunstância com questões de confidencialidade.”
Nas suas conclusões S e T) os Recorrentes sustentam que quanto aos factos 2.5. e 2.9, confidencialidade do estudo Einstein-DVT foi claramente demonstrada: II confirmou em audiência que a informação entregue ao comité de ética e discutida nas reuniões preparatórias era confidencial ([00:07:43] e [00:08:14]); FF declarou que todos os membros do comité diretor e investigadores tiveram de assinar acordos de confidencialidade, acrescentando que as reuniões eram sempre confidenciais ([00:13:34], [00:15:37] e [00:41:50]); já o Dr. JJ, em declaração ajuramentada de 10.06.2024 (Doc. 1 Resposta à Oposição, §§29 e 49 ss.), confirmou expressamente que todos os investigadores assinaram acordos de confidencialidade e que o estudo constituía prova de conceito da eficácia e segurança de uma dose única diária de rivaroxabano em forma de libertação rápida.
E. Quanto aos factos 2.6 a 2.8, o parecer do Dr. QQ (Doc. 2 Resposta à Oposição, §§19-22) reforça que a relação médico-doente, bem como as comunicações em contexto de ensaios clínicos, são inerentemente confidenciais; o mesmo Dr. JJ esclarece que, devido à natureza aguda da TVP, os pacientes tinham apenas algumas horas para decidir a participação, sem oportunidade de discussão com terceiros, e que o uso do código BAY 59-7939 no formulário de consentimento era sinal claro da natureza confidencial do ensaio. Assim, com base nesta prova direta, documental e testemunhal, não havia fundamento para a sua desconsideração, devendo os factos 2.5 a 2.9 ser dados como provados.
Respondeu a Recorrida que importa alertar para a falácia em que a Bayer assenta a sua crítica à apreciação que o Tribunal fez da prova documental, nomeadamente o Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT.
Como já referido acima em sede de resposta à impugnação dos factos provados 1.97 e1.101 que a Stada juntou aos autos a versão final, não rasurada, do Formulário de
Consentimento Informado que foi entregue aos participantes no estudo Einstein-DVT
recrutados nos Países Baixos – cf. Documento n.º 37 do requerimento da Stada de 08.05.2025 nos autos principais e confirmação dada pelo Professor II no seu depoimento, aos minutos[00:21:59 a 00:23:22], pp. 407 e 408/543.
Por outro lado, atendendo à seriedade e sensibilidade que tipicamente subjazem às obrigações de confidencialidade em geral, e em particular a obrigações de confidencialidade relativas a processos de desenvolvimento de medicamentos e a ensaios clínicos realizados nesse contexto, o racional plasmado na sentença da Mma. Juiz a quo é perfeitamente lógico e compreensível: a demonstração da alegada existência de um acordo explícito de confidencialidade faz-se, obviamente, mediante a apresentação desse acordo.
O que não sucedeu, mas podia muito bem ter sucedido, já que esse suposto acordo explícito de confidencialidade terá sido celebrado entre a Bayer e os investigadores do estudo Einstein-DVT, pelo que logicamente a Bayer terá cópias do mesmo.
A decisão de considerar não provados os factos 2.6 a 2.9 está fundamentada na sentença nos seguintes termos: O facto 2.6 a 2.9 também não resulta indiciado, desde logo porque quer a informação fornecida, quer o formulário a preencher não colocam questões de confidencialidade, pelo contrário, incentivam à discussão para esclarecimento e ainda porque resultam contrariados pelo depoimento do Dr. II e dos seus Pareceres supra referidos, resultando igualmente das regras de experiência comum que, numa situação como a que se discute, depois da requerente alegar a necessidade de prudência, responsabilidade e cautela por parte dos investigadores, afirmar que aos participantes não lhe seria dado tempo de reflexão devido ao “carácter agudo do tratamento da TVP”, é, no mínimo contraditório, decorrendo ainda do depoimento das testemunhas arroladas pela requerida Dr. OO, Dr. GG e Dr. NN que a utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é comum e normal, antes de ser atribuído ao composto um nome específico, não se prendendo esta circunstância com questões de confidencialidade.
A fundamentação acima citada está correta à luz da prova produzida e mostra que a convicção do Tribunal assentou no depoimento do Professor II e nas suas declarações escritas na qualidade de investigador principal do estudo Einstein-DVT.
Como já visto acima, o Professor II confirmou expressamente, no depoimento que prestou na audiência, que o Einstein-DVT foi desenhado pela Bayer como um estudo de determinação de dose – cf. minutos [00:12:48 a 00:14:44)], p. 404/543:
[00:14:29] II: It was mentioned by Bayer, a dose finding study is to find the ideal dosage to treat patients with a life-threatening condition.
[00:14:44] Intérprete: Tal como foi dito pela Bayer, era um ensaio para se descobrir a dose ideal para tratar pacientes que tinham uma condição de vida ou morte, que ameaçava a vida.
Assim, é evidente que a decisão de julgar não provado o facto 2.9 está correta e devidamente fundamentada, e a mera discordância da Bayer na valoração da prova levada a cabo na sentença recorrida não é suficiente para que a impugnação deste facto possa proceder.
Além do mais, a alteração da decisão quanto facto não provado 2.9 para provado, como requerido pela Bayer, geraria uma incompatibilidade com o facto provado 1.102 (O estudo Einstein-DVT é um estudo de fase II, de determinação de dose com Rivaroxabano) que a Bayer não impugna, o que configura um motivo adicional para a improcedência da pretensão da Bayer.
Os factos não provados 2.6 a 2.8 dizem respeito à questão da alegada confidencialidade implícita dos pacientes que participaram no estudo Einstein-DVT e do suposto carácter não público do Formulário de Consentimento Informado daquele estudo.
Para que os factos não provados 2.6 a 2.8 pudessem ser dados como provados seria necessário que a impugnação dos factos provados 1.97 e 1.101 fosse procedente e estes factos fossem julgados não provados.
A Stada já expôs acima as razões pelas quais a decisão do TPI quanto aos factos provados 1.97 e 1.101 está correta e bem fundamentada face à prova produzida nos autos. Sendo essas razões aplicáveis e válidas, mutatis mutandis, à correção da decisão de considerar não provados os factos 2.6 a 2.8, a Stada remete e dá por reproduzida a sua resposta à impugnação dos factos provados 1.97 e 1.101.
Face ao exposto, a impugnação da decisão do TPI quanto aos factos não provados 2.5 a 2.9 deverá improceder.
Apreciando,
Não tendo as Recorrentes junto aos autos qualquer acordo de confidencialidade escrito, e não constando do formulário de consentimento informado do estudo Einstein-DVT qualquer acordo, cláusula ou obrigação de confidencialidde, são manifestamente insuficientes as breves referências a confidencialidade efectuadas por II, FF e Dr. JJ invocadas pelos Recorrentes, o parecer do Dr. QQ e as breves referências pelo Dr. JJ para que se possa dar como provados os factos não provados 2.5. a 2.9., os quais, para além do mais, são contrariados pelo depoimento do Prof. II e dos seus Pareceres supra referidos, pelo depoimento das testemunhas Dr. OO, Dr. GG e Dr. NN e pelo teor do Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT que foi entregue aos participantes no estudo Einstein-DVT recrutados nos Países Baixos – junto aos autos como Documento n.º 37 do requerimento da Recorrida de 08.05.2025 nos autos principais com a confirmação dada pelo Professor II no seu depoimento, aos minutos[00:21:59 a 00:23:22].
Acresce ainda sublinhar o depoimento do Professor II e as suas declarações escritas na qualidade de investigador principal do estudo Einstein-DVT, tendo o Professor II confirmado expressamente, no depoimento que prestou na audiência, que o Einstein-DVT foi desenhado pela Bayer como um estudo de determinação de dose – cf. minutos [00:12:48 a 00:14:44)], p. 404/543.
Deste modo, terá improceder totalmente o presente recurso também nesta parte.
*
xv. O facto não provado 2.10 deve passar a provado ?
2. Não se mostra indiciado que:
2.10 Nenhum dos documentos de última geração contém qualquer indicação, e muito menos justifica uma expetativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano, com a sua curta semi-vida de apenas 3-6 h, possa ser eficaz e seguro num regime de dose única diária, e muito menos quando administrado como um comprimido de libertação rápida.
Como fundamentação de tal factualidade não provada escreveu-se na sentença :
“Os factos 2.10 a 2.26 resultam não indiciados, desde logo pela leitura das declarações de BB juntas aos autos (Cfr. documentos com a oposição com os n.ºs 15 e 16), conjugadas com os Pareceres do Dr. II e do depoimento das testemunhas da requerida OO, NN e GG, prestados em audiência de julgamento, especialmente quando confrontados pelos inúmeros Pareceres juntos pelas requerentes e que, pese embora a sua quantidade, não lograram convencer o tribunal da sua bondade, face aos indícios, no nosso entender, cristalinos, seguros e devidamente fundamentados trazidos a estes autos pela requerida.
Ficou este Tribunal convencido que à míngua de outra argumentação, as requerentes procuram enfatizar determinadas palavras e aspectos que não têm, na nossa modesta opinião, no contexto dos escritos que servem para aferir o estado da técnica, o valor ou as conclusões que pretendem retirar, designadamente as questões individualizadas colocadas pela Dr. FF, nos seus pareceres (com vista a descredibilizar os resultados obtidos), designadamente: “O que significa "efeito sustentado" em NIK3a/NIK5a (BB 3003 e PO078)? Ou “O que significa "em alguns ensaios de geração de trombina" em NIK3a BB 3003? Ou ainda “O que significa "até 24 horas" na NIK3a/NIK5a (BB 3003 e PO078)?
No nosso modesto entender, tais palavras significam exactamente aquilo a que se referem para quem as lê, especialmente para quem as podia ler, à data da prioridade da Patente (31.01.2005), que seria um perito na área (hematologia e farmacologia) e resultam devidamente explicadas e respondidas as questões colocadas (quer pela prof. FF, quer pelo Prof, KK e pelo Prof, HH, entre outros, nos pareceres juntos aos autos), nas declarações de BB, supra identificadas.
Não se vê como, perante das declarações de BB, se possa ter a veleidade de querer demonstrar o seu contrário, parecendo-nos que foi precisamente isso que sucedeu nos presentes autos, com Pareceres de Pareceres dos peritos indicados pela Bayer.
Na verdade, foi referido em audiência pelas testemunhas OO, NN e GG que vários medicamentos com uma semi vida curta ou curtíssima e cuja administração é feita apenas uma vez por dia, sendo os mesmos seguros e eficazes e foram unânimes, consistentes, cristalinos, assertivos e com recurso à razão de ciência ao afirmar que os documentos de AA (#3004) de BB (#3003) e o Poster de BB, todos publicados em Dezembro de 2003 na Conferência de Ache na Califórnia são suficientes para que o perito, perante o respectivo teor, se sentisse motivado a experimentar a administração de uma dose única de 30 mg de rivaroxabano.
Aliás, a forma como o disseram, explicando o porquê das suas conclusões e sustentando as suas afirmações de forma consistente, permitiu ao tribunal dar-lhes total credibilidade.
Não se pretende com isto afirmar, em contraposição, que as testemunhas das requerentes e os pareceres juntos aos autos pelas mesmas não merecem respeito ou credibilidade, apenas se dirá que se nos afiguraram sem idoneidade para demonstrar o contrário do que vem referido nos documentos supra referidos e que constituem o estado da técnica, especialmente quando esclarecidos, explicados e escrutinados em audiência pelas testemunhas das requeridas e que se consideram ser, à data da prioridade (31.01.2003), o estado da técnica.
Aqui chegados e pese embora a documentação de BB e de AA seja suficiente para concluir pela falta de capacidade inventiva ou da novidade da patente 961, refira-se também o estudo Einstein DVT, a informação e o formulário de consentimento que, à data da prioridade também se encontravam disponíveis e devem, em nosso modesto entender, fazer parte do estado da técnica.
Atente-se que todos os Pareceres juntos aos autos pelas requerentes foram pedidos pelas mesmas, especificamente para a discussão judicial da validade da patente que aqui está em causa, à semelhança do que vem sucedendo em vários países onde se discute o mesmo e todos giram à volta de minudências que, não dizendo tudo ou omitindo certos aspectos, no nosso entender, pretendem convencer pela quantidade e qualidade dos seus subscritores que a Patente é válida, porque a Bayer chegou a uma descoberta surpreendente, todavia, não lograram sequer criar a dúvida, pelo menos neste Tribunal.
Cumpre dizer que discutindo-se a validade da patente 961, em relação à sua novidade e actividade inventiva, não podemos nem devemos perder de vista um ensinamento crucial que é, apurar e analisar os factos, à data da prioridade (31.01.2003). Parece-nos, salvo o devido respeito, que os pareceres juntos aos autos pelas requerentes, totalmente demolidores dos documentos que configuram o estado da técnica, acabaram por se distanciar deste princípio, avançando argumentos que só depois, isto é, agora e apenas em sede de defesa da actividade inventiva, é que foram tidos em consideração.
Salvo o devido respeito, tal conclusão ressalta quase evidente, da leitura dos respectivos conteúdos. Isto se diz, sem evidentemente, menosprezar as dificuldades e os riscos associados a tal tarefa.
Temos consciência do difícil equilíbrio entre a trombose e a hemorragia, mas também sabemos que nenhum ensaio clínico em humanos é realizado sem um mínimo de confiança, rodeado de todas as cautelas e que em todos os ensaios há uma componente de risco que se tem de aceitar como necessária. De outra forma, nada se experimentaria ou ensaiaria e nada se descobriria ou confirmaria.
Diga-se também que a passagem de voluntários saudáveis da Fase I, para pacientes sujeitos a cirurgia da anca, na Fase II, tem de ser aprovada por um Comité de Ética que não aprovaria os ensaios da Fase II, sem os mínimos de segurança aconselháveis, tanto mais que, era conhecido o fracasso dos ensaios da Fase II com o composto razaxabano, como referiram os Prof.s FF e SS.
As declarações do Dr. SS, constantes do parecer junto pela requerentes aos autos, de como se decidiu incluir uma dose única nos ensaios da Fase II, numa fase já tardia do estudo, não convencem o tribunal, face aos resultados dos ensaios da Fase I e ao estudo de Einstein DVT, constantes dos documentos supra referidos como sendo o estado da técnica, à data da prioridade.
A inclusão de um braço de estudo, na Fase II, com uma dose única de 30 mg, foi aprovada porque se mostrou promissora face ao estado da técnica.
Na verdade, os pareceres do prof. HH, Dr.ª FF e KK, entre os outros juntos aos autos pela requerente, surgem conjugados nas críticas a BB, apontando, com diferente linguagem e de forma mais ou menos completa, os mesmos erros e as mesmas conclusões nos documentos que surgem como sendo o estado da técnica, especialmente aquele que se mostra mais completo que é o Poster de BB que, não pode deixar de ser lido em conjugação com o Absctract #3004 de AA, os estudos de dose única e dose múltipla e o Absctract #3003, do próprio BB, como o confirmaram as testemunhas OO, NN e GG, em audiência.
A isto acresce a iformação que se retira do estudo Einstein-DVT. Ora, os autores da maior parte dos documentos que constituem o estado da técnica à data da prioridade da Patente 961 cruzam-se, na medida em que AA, BB, XX, YY, AAA, figuram como co-autores quer do Abstract # 3003 como do #3004 e BB, XX, YY, AAA e AA figuram como co-autores do Poster de BB, sendo certo que neste também participa WW, DDD, SS, ZZ e EEE que também são co-autores no Abstract 3003.
Não é coincidência estes nomes surgirem nestes documentos, nem se pode dizer que se trata da uma cortesia entre pares. Neste aspecto foi esclarecedor o depoimento do Prof. OO, com vasta experiência em ensaios clínicos e que referiu que nestes artigos e publicações não se pode falar em cortesia (nunca!), aliás é eticamente inadmissível fazer constar o nome de qualquer pessoa que não tenha colaborado na investigação, podendo trazer consequências nefastas a nível profissional.
Por outro lado, ainda, a entidade comum a estes estudos, investigações e ensaios é sempre a Bayer, como se retira sem qualquer dúvida das próprias publicações. Também decorreu do depoimento do Dr. OO que, por experiência própria, referiu que tudo é controlado e sancionado, ao mais ínfimo pormenor, no que respeita à publicação de resultados de uma investigação ou estudo patrocinado ou realizado no interesse da Bayer que, vai ao ponto de censurar a redacção do próprio artigo, alterar pontos e as vírgulas. Esta testemunha foi peremptória ao afirmar que nada é publicado sem que esteja aprovado pela Bayer, não havendo qualquer hipótese da Bayer não aprovar o conteúdo da publicação.
Desconhece o tribunal porque motivos a Bayer deixou que estes estudos e ensaios fossem assim publicados, mas a verdade é que o foram e, à data em que o foram, implica que sejam considerados, nestes autos, como sendo o estado da técnica.
Daqui resulta que, as palavras quer da Dr.ª FF, quer do prof. HH, quer do prof. KK não têm a força que a respectiva e extensa experiência profissional lhe poderiam atribuir.
Acrescenta-se que nas suas declarações BB refere que a testemunha FF co-assinou um artigo em 2006 com a Dr.ª AA, com o título Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thrmbormbolic diseases onde faz referência ao trabalho de BB, que contribui, nestes autos, para o estado Por este motivo se estranha que no seu depoimento esta testemunha tenha descredibilizado completamente o trabalho deste investigador, dando também a entender que não tinha qualquer interesse a não ser para um estudo de interesse académico e, anos mais tarde o cite, num artigo publicado e de forma abonatória.
Mais refere, tal como as testemunhas HH e LL, em relação ao Abstract #3003 que a tabela ali exposta não tem qualquer validade quer pela disparidade dos valores padrão, quer por falta de sustentabilidade dos resultados porque não é indicada qualquer medida que possa ajudar o interessado de quem o lê, a tirar qualquer conclusão. Referiram desconhecer as medidas utilizadas por BB, acabando por qualificar o trabalho deste investigador como sendo experimental e não sério, na medida em que os testes que o mesmo refere (ETP, PITT e PICT) não tinham forma de ter sido desenvolvidos nas condições exigidas para os mesmos, sendo certo que, à data da prioridade quase não eram conhecidos, quase ninguém os utilizava e, se os utilizasse, não o saberiam fazer da forma correcta que pudesse credibilizar os resultados, uma vez que as condições existentes nos laboratórios variam e até a temperatura do local podia ser um factor determinante no resultados dos mesmos.
Todavia, resulta do próprio Abstract #3003 de BB que os valores apresentados na tabela referem-se a uma percentagem, como o próprio texto do Abstract o indica e como o próprio BB clarifica nas suas declarações juntas aos autos (cfr. parag. 15 a 45 do documento n.º 15, junto pela requerida na oposição). Também o referiram as testemunhas OO e NN, em audiência de julgamento, quando confrontados com aquelas afirmações.
Mais se diga, em relação aos testes utilizados e referidos no Poster de BB que estas testemunhas revelaram que os mesmos já existiam e eram utilizados e, utilizados por cientistas e investigadores que sabiam o que estavam a fazer.
Neste documento n.º 15, o próprio BB responde às críticas feitas pela prof. FF e pelo Prof. HH aos resumos, respondendo directamente a cada uma das questões, a saber: (1) Os resultados relatados no #3003/ΡΟΟ78 baseiam-se em plasma de indivíduos saudáveis, que não são comparáveis a doentes que sofrem ou estão em risco de doença tromboembólica; (2) Não existia um calibrador, uma validação clínica nem correlação c/ os efeitos relatados no #3003/POD78; (3) Os ensaios utilizados no estudo #3003/ΡΟΟ78 foram experimentais e não estavam amplamente disponíveis em 2005; (4) Não há pormenores suficientes para compreender e reproduzir os ensaios em #3003/PO078a; (5) Mesmo que os efeitos dos ensaios tenham sido tidos em conta, a maioria dos parâmetros testados já não apresenta quaisquer efeitos que pareçam significativamente acima de zero após apenas 12 horas.
Chama-se ainda a atenção para a parte final deste Poster de BB onde diz “References”. Sob esta designação, os autores deste Poster, identificam quatro trabalhos/estudos, todos anteriores ao próprio Poster, onde se apoiaram para realizar os testes em causa, já conhecidos e utilizados à data, a saber 1. FFF et al. The thrombogram: monotoring thrombin generation in platelet rich plasma. Thromb Haemost 2000;83:589-91; 2. GGG et al. Platelet-indiced thrombin time: A new sensitive global assay for platelet function and coagulation. Method and firt results. Haemostasis 1992;22:309-21; 3. HHH et al. The prothombinases-induced clotting test (PICT): A new technique for the monitoring of anticoagulants. Haemostasis 2000;30(Suppl.2):172-4; 4. III et al. Factor Xa is higly protected from antithrombin-fondaparinux and antithrombin-enoxaparin when incorporated into the prothrombinase complex. J. Thromb Haemost 2003:1:1258-63.
Na declaração o professor BB, expressamente responde que:
25. Todos os peritos da Bayer se mostram incrédulos quanto à sugestão do póster de uma dose única diária.
Considero que os dados relativos ao ETP-colagénio e ao PICT apresentados no póster são coerentes com a sugestão e que um perito na técnica estaria motivado a experimentá-la. Além disso, o perito na técnica notaria que o póster foi produzido pela Bayer, com a mesma disposição que os outros pósteres da Bayer (AA) nessa reunião e exibidos ao lado uns dos outros, pelo que não teria motivos para duvidar das conclusões tiradas.
26. Também observo que a conclusão da Professora FF é diretamente contraditada por declarações anteriores da própria. A Bayer publicou os resultados de um ensaio de fase II de dosagem única em 2006. A Professora FF é uma das autoras dessa publicação. Na página 2375, o artigo afirma: “Evidências adicionais sugerem que o rίvaroxabano pode ser adequado para ser administrado uma vez por dia. Estudos de fase Ι em indivíduos saudáveis mostraram que doses únicas de rίvaroxabano têm efeitos farmacodinâmicos que persistem por 24 horas. [Ref 2,9,10].
Além disso, através da inibição da atividade do Fator Xa, o rίvaroxabano acaba por diminuir a geração de trombina. O rίvaroxabano inibiu significativamente o pico e as quantidades totais de trombina gerada e prolongou o tempo de geração de trombina até 24 horas após a dosagem em indivíduos saudáveis. [Ref 9]”. A referência 2 refere-se à publicação do estudo de dose única AA. A referência 9 refere-se ao resumo do estudo (ΡΟ078). A referência 10 refere-se ao resumo Ρ1704 que relata o estudo enoxaparina/rivaroxabano acima referido.
Não logram assim as testemunhas KK, FF e HH convencer que os cientistas que conduziram estes testes não sabiam o que estavam a fazer.
Chegam também à conclusão e defendem-no, a favor da Bayer, que o Abstract #3003 e o Poster de BB, não podem indicar que um regime de dose única diária de rivaroxabano possa ser eficaz no tratamento da doença tromboembólica ou levar a investigações nesse sentido, apontando que os resultados se baseiam no plasma de indivíduos saudáveis, não sendo comparáveis aos de doentes que sofrem de doenças tromboembólicas ou que estão em risco de as sofrer; que não houve calibração nem validação clínica dos ensaios ETP, PITT e PICT utilizados nos estudos associados ao anticoagulante oral direto e não houve correlação clínica com qualquer teste de coagulação utilizado; que os ensaios ETP, PITT e PICT eram, portanto, experimentais na altura e não estavam geralmente disponíveis; que não são fornecidos pormenores suficientes para compreender e reproduzir todos os ensaios e, mesmo tendo em conta os efeitos observados nos ensaios, a maioria dos parâmetros testados já não apresenta efeitos significativamente superiores a zero após apenas 12 horas.
Ora, salvo o devido respeito, os laboratórios de que se fala são os laboratórios da Bayer e não um laboratório de vão de escada, situado na primeira esquina! Os investigadores em causa, são investigadores de renome e com grande experiência profissional a trabalhar para a Bayer que tudo controla e tudo vê, mas que ninguém duvida que investe e dá condições de trabalho pois, de outra forma, não obteria resultados fidedignos. Na verdade, BB também desmente tais afirmações, nas declarações juntas aos autos.
Não se compreende o foco e a enfâse atribuída aos seus depoimentos, dirigidos para minar os resultados dos estudos que fazem parte do estado da técnica, à data da prioridade, desvalorizando completamente a importância que os mesmos tiveram no desenvolvimento do medicamento com rivaroxabano, primeiro da sua espécie e que, efectivamente, levou à colocação no mercado do primeiro medicamento com rivaroxabano como princípio activo. Se as publicações de BB e de AA não merecem credibilidade, como se justifica o investimento na Fase II? Porquê avançar com o estudo Einstein DVT?
Ainda se diga que a interpretação que as testemunhas arroladas pela Bayer fazem do texto das publicações de AA e BB não têm, repete-se, na nossa modesta opinião, sustento na realidade, na justa medida em que não se pode interpretar o que ali é dito, atribuindo-lhe um sentido que não tem a mínima correspondência com a realidade, apenas porque neste momento interessa à Bayer que assim seja.
Na verdade, desconhece-se e talvez nunca se venha a perceber porque motivo a Bayer permitiu a publicação destes resultados, mas a verdade é que os mesmos foram tornados públicos, de nada relevando o facto da Dr.ª FF defender que o Poster de BB apenas está acessível por pouco tempo, não se pode tirar fotografias e seria muito difícil compreender, neste circunstancialismo o seu teor e que, se o perito interessado o lesse ficaria com grandes dúvidas que jamais o motivariam a avançar para a possibilidade de administração de uma dose única, atenta a importância e a gravidade das consequências que uma conduta irresponsável poderia acarretar para os pacientes.
BB responde nas suas declarações juntas aos autos afirmando o contrário, designadamente nos documentos n.º 15 e n.º 16, juntos pela requerida.
Não há dúvidas que, para o que agora nos interessa, estes documentos foram pulicados antes da data da prioridade, foram vistos e os seus autores, assumiram o seu trabalho e antes de serem publicados tiveram de ser revistos pelos seus pares e passar por um processo de selecção apenas para serem admitidos a participar e aprovados por um Comité de Ética no caso do estudo Einstein-DVT, motivo pelo qual se estranha que as testemunhas/peritos da Bayer venham dar o dito por não dito, procurando retirar qualquer valor à informação ali divulgada que, até ao momento em que que começou a discutir-se a validade da PT 961, nunca fizeram e até referiam nos seus trabalhos!
Diga-se, ainda, que os Abstracts têm como característica fornecer apenas informação muito resumida, motivo pelo qual não é expectável que forneçam toda a informação necessária para reproduzir os ensaios e o mesmo se diga em relação ao Poster de BB que explica o respectivo resumo e que apenas, de forma também resumida, poderá dar mais alguma informação, mas não toda a via sacra que permitiu ao investigador chegar à conclusão a que chegou! Nem os interessados têm tempo para ler um Poster científico nestas condições porque o mesmo não fica disponível mais do que um curto período de tempo, servindo apenas para dar a informação necessária que leve os interessados a pensar nela, designadamente se a mesma faz sentido ou não e colher esclarecimentos por banda dos seus autores que, normalmente, estão no local para as prestar.
Insiste-se que tudo o que é publicado nestas conferências passa pelo crivo de uma comissão que avalia a qualidade dos trabalhos que lhe são remetidos para apresentação e decide se os mesmos valem a pena ser apresentados, sendo certo que muitos deles, são rejeitados. Em primeiro lugar um resumo para ser aceite num congresso científico é analisado por pares que avaliam a sua idoneidade. Esse resumo é publicado nas actas (proceedings) do congresso muitas vezes em revistas científicas publicadas pelos organizadores (sponsors) desses congressos, como sucedeu in casu com a revista Blood. O cartaz é exibido durante o Congresso e acessível publicamente aos participantes que são precisamente os especialistas directamente interessados nas matérias pertinentes.
Quer a Bayer convencer o tribunal que os Abstracts e Poster em causa nestes autos, não têm a qualidade necessária para serem apresentados, que os seus resultados são meramente académicos e experimentais, que não têm qualquer interesse ou base científica, que os testes efectuados e os resultados apresentados não são fidedignos e não permitiriam reproduzir os ensaios, exactamente porque não revelam como chegam às conclusões que exibem?
Na mesma senda, pretende fazer crer que o estudo de Einstein DVT não pode fazer parte do estado da técnica porque não era público. Todavia, foi público, antes da data de prioridade da PT’961 e deve fazer parte do estado da técnica, demonstrando que a Bayer sabia que a semi vida do composto rivaroxabano era superior àquela que apregoava, tanto que fez um estudo, que englobou diversos países, de todo o mundo, com uma única dose diária de 20mg, 30 mg e 40mg.
Os depoimentos dos prof. OO, NN e GG, de forma profissional e sem qualquer interesse pessoal, esclareceram o tribunal, logrando criar a convicção sobre a qualidade e a dimensão dos ensaios realizados e das descobertas demonstradas nestes documentos.
Destes depoimentos do Dr. NN e GG retirou o tribunal a compreensão dos dados referidos nas tabelas apresentadas quer no Abstract #3003, quer no Poster de BB que o desenvolve, demonstrando de forma segura, sistemática e consistente quer o funcionamento dos ensaios realizados, o seu objectivo e a forma de chegar aos resultados e respectiva interpretação, não ficando o tribunal com dúvidas acerca de base científica e fundamentação das suas conclusões que se apresentam perfeitamente compreensível para uma pessoa da área, o perito interessado.
Na verdade, estas testemunhas e bem assim o depoimento de Prof. II, criaram no tribunal a convicção de que tais documentos, por si só ou complementando-se uns aos outros (BB e AA), motivariam o perito a avançar com um ensaio de administração de uma dose única de 30 mg por dia, uma vez que os resultados apresentados são claros, seguros e fidedignos, não passando sequer pela cabeça destes profissionais equacionar a possibilidade destes investigadores publicarem resultados incorrectos, porque tal seria um suicídio profissional, nem a Bayer admitiria que tal acontecesse! BB, confirma esta motivação, nas declarações, juntas aos autos.
Mais se diga que, da mesma forma, o tribunal também ficou esclarecido que, pese embora na Fase I sejam administradas doses a voluntários saudáveis e na fase II a pacientes submetidos a cirurgia da substituição da anca, logo internados, no caso do rivaroxabano e por ser um anticoagulante que funciona na inibição do factor Xa, esta diferenciação não se coloca porquanto o objectivo era apurar a actividade do composto na inibição do factor Xa que é igual em todas as pessoas que não tenham doenças do sangue. BB refere-se a esta circunstância nas suas declarações, de forma objectiva.
Os ensaios de Fase I nas etapas iniciais de desenvolvimento clínico de um novo medicamento destinam-se de facto a avaliar a toxicidade em doses escalonadas (ensaio dito “first in man”) e a determinar as principais características PK (farmacocinética) (ensaio dito ADME) de um fármaco em voluntários saudáveis. No entanto, casos há em que é possível a avaliação PD (farmacodinâmica) dos efeitos fisiológicos de certos fármacos. É tipicamente o caso dos anticoagulantes mediante a realização de simples testes de coagulação mesmo nos voluntários saudáveis que participam em ensaios de Fase I. Estes resultados PK (farmacocinética) e PD (farmacodinâmica) são preciosos e indispensáveis para o delineamento dos subsequentes ensaios de Fase II.
É verdade que a situação de voluntários saudáveis no que diz respeito à coagulação sanguínea é diferente da dos doentes envolvidos no ensaio de Fase II, mas a diferença reside sobretudo na predisposição para uma coagulação mais intensa resultante das elevadas perdas de sangue devidas à operação ortopédica. Trata-se, portanto, de uma questão quantitativa por oposição a qualitativa, de acordo com todas as testemunhas da requerida, ouvidas em audiência e às próprias declarações de BB, supra identificadas.
A diferença entre os voluntários saudáveis e as pessoas sujeitas a cirurgia para substituição da anca ou do joelho (pacientes da Fase II que se encontravam acamados no Hospital, portanto devidamente monitorizados) é que a activação da cascata de coagulação nestas últimas é despoletada pela própria cirurgia que se torna necessário controlar em termos seguros e eficazes, sendo certo que estas pessoas não têm um problema de coagulação do sangue. Na verdade, a cascata de coagulação funciona da mesma maneira quer seja num voluntário saudável, quer seja numa pessoa submetida a uma intervenção cirúrgica (sem doença de sangue), com a diferença que, no último caso, a mesma foi activada, accionada pela cirurgia e torna-se necessário garantir o equilíbrio entre a hemorragia e a formação de trombos.
Com base no que fica dito ficou este tribunal convicto de que os dados conhecidos dos ensaios e estudos clínicos de fase I, publicados em 2003 e 2004, tornariam plausível e até justificável, a inclusão e análise de um regime terapêutico de 30 mg, uma vez por dia, durante 5 dias, sendo certo que AA (#3004) estabelece uma janela terapêutica que vai de 5 mg duas vezes por dia, a 30 mg duas vezes por dia.
Esta consideração, entre outras formulações de interesse, seria relevante para se compreender o beneficio clínico alcançável com o Rivaroxabano e testar a formulação de toma única, que apresenta diversas vantagens e porque estaria dentro dos níveis de segurança definidos nos ensaios clínicos de Fase I, que concluíram pela segurança do fármaco usando doses de 30 mg, duas vezes por dia, uma vez que não é inteiramente verdade que a PK (pelo valor de t 1/2 ) determine sempre a posologia de um medicamento (intervalo de administração
Na verdade, quando há uma sobreposição da PK com a PD, não há dúvida de que a t 1/2 é apenas um bom e facilmente determinável marcador para o intervalo de administração, o que acontece em muitos casos. Mas o facto é que, em última análise, é o efeito clínico (medido pela PD) que determina a posologia. Há vários casos em que o intervalo de administração é superior ao sugerido pela PK, ou seja, o fármaco exerce o seu efeito não estando presente na circulaçãosanguínea em quantidades ou concentrações consideradas terapêuticas.
É o caso, entre outros dos inibidores da bomba de protões para tratamento da hipercloridria no estômago – caso do omeprazol; dos bifosfonatos para tratamento da osteoporose ou ainda de antibióticos como os aminoglicosidos (gentamicina), como referiram as testemunhas OO e NN.
Por ouro lado, os resultados PD publicados no estado da técnica sugerem que o efeito se prolonga para além das 12 horas (AA #3004) e se observa por um período de 24 horas (BB #3003). Ora, a decisão de inclusão de um braço no ensaio de Fase II (com o risco que representa fazê-lo neste tipo de doentes tendo em conta a dificuldade de manejo clínico de uma situação em que é indispensável balancear dois riscos: o de hemorragia e o da hipercoagulação) em que 30 mg de rivaroxaban são administrados a intervalos de 24 horas só pode ter sido tomada porque haveria algum conhecimento prévio da possibilidade de esta posologia ser eficaz e segura e, em nosso entender, pode-se dizer que esse conhecimento já teria sido divulgado nos resumos e cartazes mencionados e no estudo de Einstein DVT.
Mais se diga que a questão de se insistir na circunstância de se tratar de um comprimido de libertação rápida, nada de novo aporta no sentido da actividade inventiva, na medida em que se sabe que o comprimido é um dos métodos usados para esse fim e faz parte da própria característica do rivaroxabano ser de efeito rápido. Esta seria sim, mais uma razão para tentar uma toma única diária, através de um comprimido, atentos os dados constantes da tabela do Abstract #3003 de BB em que o efeito de uma toma de 5 mg às duas horas é quase igual ao efeito de uma toma de 30 mg às 12 horas que ainda persiste e permite equacionar uma duração de efeitos para lá deste limite temporal.
Quanto à administração de não mais do que uma vez por dia, ela está expressa em AA #3004 (5 mg 1X/dia) neste estudo de doses múltiplas. Também é afirmado que não há diferença farmacodinâmica (PD) entre dia 1 e dia 7 em todas as doses testadas e em BB #3003, é claramente afirmado que uma dose única de 30 mg exerce um efeito sustentado em alguns dos ensaios de geração de trombina durante 24 horas.
Em AA #3004, também é afirmado que existe uma correlação PK/PD.
No que se refere aos testes utilizados no cartaz de BB já eram bem conhecidos e utilizados embora não tenham entrado na rotina clínica, o que acontece presentemente. O facto de serem experimentais não lhes retira a capacidade de prever e medir a coagulabilidade do sangue. Acresce que, em AA, são utilizados testes de coagulação convencionais e é afirmado que o efeito perdura para além das 12 horas, o que não parece compatível com uma t 1/2 de 4-6 horas.
Obviamente que a eficácia e segurança de um medicamento só se estuda em ensaios clínicos de Fases II e III com doentes, mas, em particular este estudo de Fase I em humanos saudáveis dá importantes indicações de natureza farmacodinâmica, farmacocinética e de toxicidade indispensáveis no delineamento de estudos de Fases II e III.
O regime terapêutico (em particular o intervalo de administração) não decorre necessariamente de um estudo deste tipo, embora lá esteja a base, nomeadamente quando é afirmado:
It has been shown to be well tolerated at single and multiple doses up to30 mg, and is rapidly absorbedafter oral administration, with a terminal half-life of 9-12 hours. Ou Some parameters (e.g.ETP-peak) indicate a long lasting pharmacodynamic effect of Bay 59-7939, which suggests suitability for a once-daily dosing regímen (PO078).
Ou 12 healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of BAY 59-7939. (…) A single 30 mg dose exerted a sustained effect in some assays of trombin generstion fou up to 24 hours. (#3003).
Por outro lado, há que considerar o facto de que a única reivindicação relevante da EP’961 se baseia no regime terapêutico de uma vez por dia, apesar da curta semivida de eliminação.
Em regra, a frequência de administração é determinada pelo valor da semivida aparente. No entanto há inúmeros casos em que a administração pode ser feita a intervalos mais alargados, dependendo da ligação do fármaco ao seu receptor, entre outros factores (aminoglicosidos, bifosfonatos por exemplo). Ou seja, o efeito persiste mesmo quando a concentração de fármaco no sangue está abaixo do que se considera ser o limiar da margem terapêutica. Por essa razão, o efeito farmacodinâmico é um melhor indicador para a frequência de administração do que um único parâmetro farmacocinético.
Os pareceres do Dr. SS, quanto ao cepticismo na realização de um estudo de uma dose única diária e o parecer do Professor Dr. Med. RR onde refere The purpose of the BB study was nothing more and nothing less than wanting to assess the effect of rivaroxaban on certain exploratory tests of thrombin generation to better understand this new drug’s mechanism of action, não têm a virtualidade de convencer o tribunal de que as conclusões expostas nos resumos de BB e de AA e no Poster de BB são completamente injustificadas, por falta de dados que as sustente pois que, a leitura das mesmas, por um leigo com um mínimo de inteligência, permite-lhe pensar que uma dose única diária de 30 mg seria um caminho a considerar, exactamente porque os autores destes documentos expressamente o dizem e demonstram e surgem indicados nos estudos Einstein DVT e é corroborado pelas declarações de BB, juntas em 30.12.2024.
Resulta claro, que nestes documentos é sugerida a possibilidade de uma toma única diária, mal se compreendendo que, face a tais conclusões, se avançasse para um estudo da Fase II, sem equacionar sequer a possibilidade, como pretende a Bayer fazer crer, de se incluir uma toma única diária. Isto sim é que é incompreensível!
Tanto mais que, o objectivo destes estudos para além da segurança e da eficácia do composto, é descobrir a dose correcta para comercializar, numa altura em que todas as grandes empresas estavam à procurar de uma solução para a inibição do factor Xa, a primeira que conseguisse colocar no mercado um medicamento com estas características, numa única dose de toma diária, teria lucros avultadíssimos, o que sucedeu com a Bayer que, nesta fase de contestação de validade da patente 961 e à míngua de argumentos válidos, tenta convencer o tribunal que os estudos em que se baseou para avançar para os estudos da fase II, não merecem qualquer credibilidade.
Porém, sustentam as Recorrentes, na sua conclusão U que nenhum documento do estado da técnica fornecia indicação, nem justificava uma expectativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano — com a sua curta semi-vida de 3–6 horas — pudesse ser eficaz e seguro em regime de dose única diária, ainda por cima em comprimido de libertação rápida. O carácter surpreendente desta solução foi confirmado em audiência pelo Prof. KK ([00:35:27]–[00:36:06], pág. 42/543), que afirmou ser “muito surpreendente” concluir pela administração única diária com base nos dados disponíveis à data da prioridade, bem como pela Prof. FF ([00:09:21]–[00:10:18], pág. 141/543), que considerou mera especulação tal expectativa. Acresce que a patente EP’961 é a primeira a revelar a utilização segura e eficaz do rivaroxabano em doentes num regime diário de libertação rápida, sendo esta combinação — segurança, eficácia e administração uma vez por dia — sinérgica e inseparável, distinguindo-se claramente do estado da técnica.
Por sua vez, a Recorrida sustenta que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: uns dizem respeito à alegada(pela Bayer) falta de expetativa de sucesso do perito na técnica em testar o regime de dosagem uma vez por dia do Rivaroxabano (Factos 2.10, 2.12, 2.13, 2.20 a 2.26).
Ora, como nota prévia, cumpre salientar que todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961.
Com base nestas conclusões de facto, a Bayer procurou convencer o Tribunal que não seria óbvio para o perito na técnica, partindo do estado da técnica constituído pelos estudos de fase I divulgados nos Resumos e nos Pósteres de AA e de BB, testar na fase II um regime de dosagem de uma vez ao dia, dado que, segundo a Bayer, os dados revelados nesses documentos levariam o perito na técnica a considerar um regime de dosagem de, pelo menos, duas vezes por dia, nunca de uma vez ao dia.
Ou seja, com estas conclusões de facto a Bayer procurou convencer o Tribunal de que os documentos do estado da técnica constituídos pelos Resumos e Pósteres de AA e de BB, apontariam para uma solução técnica diferente daquela que é reivindicada na patente, constituindo aquilo que na linguagem de patentes se denomina de “teaching away”.
Trata-se, pois, indiscutivelmente, de matéria (conclusiva) que incumbia à Bayer demonstrar e convencer o Tribunal do seu mérito e não, como a Bayer procura agora em sede de recurso fazer crer, à Stada.
Para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT.
Apreciando,
Para além de os invocados depoimentos do Prof. KK e da Prof. FF não serem suficientes para o Tribunal poder considerar provado o facto não provado 10, as declarações de BB juntas aos autos (Cfr. documentos com a oposição com os n.ºs 15 e 16), conjugadas com os Pareceres do Dr. II e com o depoimento das testemunhas OO, NN e GG conduzem a tal declaração de não prova.
Não se vê como, perante as declarações de BB, se procure demonstrar o seu contrário com os invocados depoimentos do Prof. KK e da Prof. FF.
Na verdade, foi referido em audiência pelas testemunhas OO, NN e GG que vários medicamentos com uma semi vida curta ou curtíssima e cuja administração é feita apenas uma vez por dia, são seguros e eficazes tendo as aludidas testemunhas afirmado que os documentos de AA (#3004) de BB (#3003) e o Poster de BB, todos publicados em Dezembro de 2003 na Conferência de Ache na Califórnia são suficientes para que o perito, perante o respectivo teor, se sentisse motivado a experimentar a administração de uma dose única de 30 mg de rivaroxabano.
Por outro lado, o documento que surge como sendo o estado da técnica, especialmente aquele que se mostra mais completo, é o Poster de BB que, não pode deixar de ser lido em conjugação com o Absctract #3004 de AA, os estudos de dose única e dose múltipla e o Absctract #3003, do próprio BB, como o confirmaram as testemunhas OO, NN e GG, em audiência.
A isto acresce a informação que se retira do estudo Einstein DVT, cruzando-se os autores da maior parte dos documentos que constituem o estado da técnica à data da prioridade da Patente 961, na medida em que AA, BB, XX, YY, AAA, figuram como co-autores quer do Abstract # 3003 como do #3004 e BB, XX, YY, AAA e AA figuram como co-autores do Poster de BB, sendo certo que neste também participa WW, DDD, SS, ZZ e EEE que também são co-autores no Abstract 3003.
Por outro lado, ainda, a entidade comum a estes estudos, investigações e ensaios é sempre a Bayer, como se retira sem qualquer dúvida das próprias publicações. A testemunha Dr. OO foi peremptória ao afirmar que nada é publicado sem que esteja aprovado pela Bayer, não havendo qualquer hipótese da Bayer não aprovar o conteúdo da publicação, tendo a Bayer deixado que estes estudos e ensaios fossem assim publicados,
Daqui resulta que, as palavras quer da Dr.ª FF, quer do prof. HH, quer do prof. KK não têm a força que a respectiva e extensa experiência profissional lhe poderiam atribuir.
Acrescenta-se que nas suas declarações BB refere que a testemunha FF co-assinou um artigo em 2006 com a Dr.ª AA, com o título Novel factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thrmbormbolic diseases onde faz referência ao trabalho de BB, que contribui, nestes autos, para o estado Mais se diga, em relação aos testes utilizados e referidos no Poster de BB que estas testemunhas revelaram que os mesmos já existiam e eram utilizados e, utilizados por cientistas e investigadores que sabiam o que estavam a fazer.
Chama-se ainda a atenção para a parte final deste Poster de BB onde diz “References”. Sob esta designação, os autores deste Poster, identificam quatro trabalhos/estudos, todos anteriores ao próprio Poster, onde se apoiaram para realizar os testes em causa, já conhecidos e utilizados à data, a saber 1. FFF et al. The thrombogram: monotoring thrombin generation in platelet rich plasma. Thromb Haemost 2000;83:589-91; 2. GGG et al. Platelet-indiced thrombin time: A new sensitive global assay for platelet function and coagulation. Method and firt results. Haemostasis 1992;22:309-21; 3. HHH et al. The prothombinases-induced clotting test (PICT): A new technique for the monitoring of anticoagulants. Haemostasis 2000;30(Suppl.2):172-4; 4. III et al. Factor Xa is higly protected from antithrombin-fondaparinux and antithrombin-enoxaparin when incorporated into the prothrombinase complex. J. Thromb Haemost 2003:1:1258-63.
Na declaração o professor BB, expressamente responde que:
Todos os peritos da Bayer se mostram incrédulos quanto à sugestão do póster de uma dose única diária.
Considero que os dados relativos ao ETP-colagénio e ao PICT apresentados no póster são coerentes com a sugestão e que um perito na técnica estaria motivado a experimentá-la. Além disso, o perito na técnica notaria que o póster foi produzido pela Bayer, com a mesma disposição que os outros pósteres da Bayer (AA) nessa reunião e exibidos ao lado uns dos outros, pelo que não teria motivos para duvidar das conclusões tiradas.
Além disso, através da inibição da atividade do Fator Xa, o rίvaroxabano acaba por diminuir a geração de trombina. O rίvaroxabano inibiu significativamente o pico e as quantidades totais de trombina gerada e prolongou o tempo de geração de trombina até 24 horas após a dosagem em indivíduos saudáveis. [Ref 9]”. A referência 2 refere-se à publicação do estudo de dose única AA. A referência 9 refere-se ao resumo do estudo (ΡΟ078). A referência 10 refere-se ao resumo Ρ1704 que relata o estudo enoxaparina/rivaroxabano acima referido; que a Bayer sabia que a semi vida do composto rivaroxabano era superior àquela que apregoava, tanto que fez um estudo, que englobou diversos países, de todo o mundo, com uma única dose diária de 20mg, 30 mg e 40mg.
Na verdade, estas testemunhas e bem assim o depoimento de Prof. II, criaram no tribunal a convicção de que tais documentos, por si só ou complementando-se uns aos outros (BB e AA), motivariam o perito a avançar com um ensaio de administração de uma dose única de 30 mg por dia, uma vez que os resultados apresentados são claros, seguros e fidedignos, não passando sequer pela cabeça destes profissionais equacionar a possibilidade destes investigadores publicarem resultados incorrectos, porque tal seria um suicídio profissional, nem a Bayer admitiria que tal acontecesse! BB, confirma esta motivação, nas declarações, juntas aos autos.
Mais se diga que, da mesma forma, o tribunal também ficou esclarecido que, pese embora na Fase I sejam administradas doses a voluntários saudáveis e na fase II a pacientes submetidos a cirurgia da substituição da anca, logo internados, no caso do rivaroxabano e por ser um anticoagulante que funciona na inibição do factor Xa, esta diferenciação não se coloca porquanto o objectivo era apurar a actividade do composto na inibição do factor Xa que é igual em todas as pessoas que não tenham doenças do sangue. BB refere-se a esta circunstância nas suas declarações, de forma objectiva.
Os ensaios de Fase I nas etapas iniciais de desenvolvimento clínico de um novo medicamento destinam-se de facto a avaliar a toxicidade em doses escalonadas (ensaio dito “first in man”) e a determinar as principais características PK (farmacocinética) (ensaio dito ADME) de um fármaco em voluntários saudáveis. No entanto, casos há em que é possível a avaliação PD (farmacodinâmica) dos efeitos fisiológicos de certos fármacos. É tipicamente o caso dos anticoagulantes mediante a realização de simples testes de coagulação mesmo nos voluntários saudáveis que participam em ensaios de Fase I. Estes resultados PK (farmacocinética) e PD (farmacodinâmica) são preciosos e indispensáveis para o delineamento dos subsequentes ensaios de Fase II.
É verdade que a situação de voluntários saudáveis no que diz respeito à coagulação sanguínea é diferente da dos doentes envolvidos no ensaio de Fase II, mas a diferença reside sobretudo na predisposição para uma coagulação mais intensa resultante das elevadas perdas de sangue devidas à operação ortopédica. Trata-se, portanto, de uma questão quantitativa por oposição a qualitativa, de acordo com todas as testemunhas da requerida, ouvidas em audiência e às próprias declarações de BB, supra identificadas.
A diferença entre os voluntários saudáveis e as pessoas sujeitas a cirurgia para substituição da anca ou do joelho (pacientes da Fase II que se encontravam acamados no Hospital, portanto devidamente monitorizados) é que a activação da cascata de coagulação nestas últimas é despoletada pela própria cirurgia que se torna necessário controlar em termos seguros e eficazes, sendo certo que estas pessoas não têm um problema de coagulação do sangue. Na verdade, a cascata de coagulação funciona da mesma maneira quer seja num voluntário saudável, quer seja numa pessoa submetida a uma intervenção cirúrgica (sem doença de sangue), com a diferença que, no último caso, a mesma foi activada, accionada pela cirurgia e torna-se necessário garantir o equilíbrio entre a hemorragia e a formação de trombos.
Com base no que fica dito ficou este tribunal convicto de que os dados conhecidos dos ensaios e estudos clínicos de fase I, publicados em 2003 e 2004, tornariam plausível e até justificável, a inclusão e análise de um regime terapêutico de 30 mg, uma vez por dia, durante 5 dias, sendo certo que AA (#3004) estabelece uma janela terapêutica que vai de 5 mg duas vezes por dia, a 30 mg duas vezes por dia.
Esta consideração, entre outras formulações de interesse, seria relevante para se compreender o beneficio clínico alcançável com o Rivaroxabano e testar a formulação de toma única, que apresenta diversas vantagens e porque estaria dentro dos níveis de segurança definidos nos ensaios clínicos de Fase I, que concluíram pela segurança do fármaco usando doses de 30 mg, duas vezes por dia, uma vez que não é inteiramente verdade que a PK (pelo valor de t 1/2 ) determine sempre a posologia de um medicamento (intervalo de administração
Na verdade, quando há uma sobreposição da PK com a PD, não há dúvida de que a t 1/2 é apenas um bom e facilmente determinável marcador para o intervalo de administração, o que acontece em muitos casos. Mas o facto é que, em última análise, é o efeito clínico (medido pela PD) que determina a posologia. Há vários casos em que o intervalo de administração é superior ao sugerido pela PK, ou seja, o fármaco exerce o seu efeito não estando presente na circulaçãosanguínea em quantidades ou concentrações consideradas terapêuticas.
É o caso, entre outros dos inibidores da bomba de protões para tratamento da hipercloridria no estômago – caso do omeprazol; dos bifosfonatos para tratamento da osteoporose ou ainda de antibióticos como os aminoglicosidos (gentamicina), como referiram as testemunhas OO e NN.
Por ouro lado, os resultados PD publicados no estado da técnica sugerem que o efeito se prolonga para além das 12 horas (AA #3004) e se observa por um período de 24 horas (BB #3003). Ora, a decisão de inclusão de um braço no ensaio de Fase II (com o risco que representa fazê-lo neste tipo de doentes tendo em conta a dificuldade de manejo clínico de uma situação em que é indispensável balancear dois riscos: o de hemorragia e o da hipercoagulação) em que 30 mg de rivaroxaban são administrados a intervalos de 24 horas só pode ter sido tomada porque haveria algum conhecimento prévio da possibilidade de esta posologia ser eficaz e segura e, em nosso entender, pode-se dizer que esse conhecimento já teria sido divulgado nos resumos e cartazes mencionados e no estudo de Einstein DVT.
Mais se diga que a questão de se insistir na circunstância de se tratar de um comprimido de libertação rápida, nada de novo aporta no sentido da actividade inventiva, na medida em que se sabe que o comprimido é um dos métodos usados para esse fim e faz parte da própria característica do rivaroxabano ser de efeito rápido. Esta seria sim, mais uma razão para tentar uma toma única diária, através de um comprimido, atentos os dados constantes da tabela do Abstract #3003 de BB em que o efeito de uma toma de 5 mg às duas horas é quase igual ao efeito de uma toma de 30 mg às 12 horas que ainda persiste e permite equacionar uma duração de efeitos para lá deste limite temporal.
Quanto à administração de não mais do que uma vez por dia, ela está expressa em AA #3004 (5 mg 1X/dia) neste estudo de doses múltiplas. Também é afirmado que não há diferença farmacodinâmica (PD) entre dia 1 e dia 7 em todas as doses testadas e em BB #3003, é claramente afirmado que uma dose única de 30 mg exerce um efeito sustentado em alguns dos ensaios de geração de trombina durante 24 horas.
Em AA #3004, também é afirmado que existe uma correlação PK/PD.
No que se refere aos testes utilizados no cartaz de BB já eram bem conhecidos e utilizados embora não tenham entrado na rotina clínica, o que acontece presentemente. O facto de serem experimentais não lhes retira a capacidade de prever e medir a coagulabilidade do sangue. Acresce que, em AA, são utilizados testes de coagulação convencionais e é afirmado que o efeito perdura para além das 12 horas, o que não parece compatível com uma t 1/2 de 4-6 horas.
Obviamente que a eficácia e segurança de um medicamento só se estuda em ensaios clínicos de Fases II e III com doentes, mas, em particular este estudo de Fase I em humanos saudáveis dá importantes indicações de natureza farmacodinâmica, farmacocinética e de toxicidade indispensáveis no delineamento de estudos de Fases II e III.
O regime terapêutico (em particular o intervalo de administração) não decorre necessariamente de um estudo deste tipo, embora lá esteja a base, nomeadamente quando é afirmado:
It has been shown to be well tolerated at single and multiple doses up to30 mg, and is rapidly absorbedafter oral administration, with a terminal half-life of 9-12 hours. Ou Some parameters (e.g.ETP-peak) indicate a long lasting pharmacodynamic effect of Bay 59-7939, which suggests suitability for a once-daily dosing regímen (PO078).
Ou 12 healthy volunteers received a single 5 mg or 30 mg dose of BAY 59-7939. (…) A single 30 mg dose exerted a sustained effect in some assays of trombin generstion fou up to 24 hours. (#3003).
Por outro lado, há que considerar o facto de que a única reivindicação relevante da EP’961 se baseia no regime terapêutico de uma vez por dia, apesar da curta semivida de eliminação.
Em regra, a frequência de administração é determinada pelo valor da semivida aparente. No entanto há inúmeros casos em que a administração pode ser feita a intervalos mais alargados, dependendo da ligação do fármaco ao seu receptor, entre outros factores (aminoglicosidos, bifosfonatos por exemplo). Ou seja, o efeito persiste mesmo quando a concentração de fármaco no sangue está abaixo do que se considera ser o limiar da margem terapêutica. Por essa razão, o efeito farmacodinâmico é um melhor indicador para a frequência de administração do que um único parâmetro farmacocinético.
Resulta claro, que nestes documentos é sugerida a possibilidade de uma toma única diária, mal se compreendendo que, face a tais conclusões, se avançasse para um estudo da Fase II, sem equacionar sequer a possibilidade, como pretende a Bayer fazer crer, de se incluir uma toma única diária
Tanto mais que, o objectivo destes estudos para além da segurança e da eficácia do composto, é descobrir a dose correcta para comercializar, numa altura em que todas as grandes empresas estavam à procurar de uma solução para a inibição do factor Xa, a primeira que conseguisse colocar no mercado um medicamento com estas características, numa única dose de toma diária, teria lucros avultadíssimos, o que sucedeu com a Bayer.
Deste modo, improcede também esta parte do recurso da Recorrente.
*
xvi. Os factos não provados 2.12 e 2.13 devem passar a provados?
2. Não se mostra indiciado que:
2.12 Nem os resumos e posters de AA nem qualquer outro artigo de ponta, incluindo BB S et al: "Effects of BAY-7939, an oral, direct fator Xa inhibitor, on thrombin generation in healthy volunteers" Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e o BB Poster, fornecem ao perito na área uma expetativa razoável de sucesso no que diz respeito à segurança e eficácia clínica do regime de administração da referida dosagem.
2.13 Como se trata de um ensaio de fase I em indivíduos saudáveis, AA não poderia ter "estabelecido" que um regime de 30 mg uma vez por dia de rivaroxabano seria seguro e eficaz para os doentes.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, nas suas conclusões V), W) e X) as Recorrentes invocam que nem os resumos e posters de AA, nem qualquer outro documento de ponta, incluindo BB S et al., Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e BB Poster, fornecem indicação ou justificam uma expectativa razoável de sucesso quanto à segurança e eficácia clínica do regime de administração de rivaroxabano. O resumo MD (multiple dose) AA 3004, documento n.º 6 da oposição, descreve um ensaio de Fase I em 64 indivíduos saudáveis, com doses múltiplas de 5–30 mg, administradas durante 5 dias, avaliando farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e segurança geral. Este estudo apenas estabelece que o rivaroxabano é seguro e bem tolerado em indivíduos saudáveis em doses até 30 mg duas vezes ao dia, sem sinais de hemorragia (pág. 16/543, [00:36:21]–[00:37:31], Prof. KK), mas não permite qualquer inferência quanto à eficácia clínica ou segurança em doentes.
G. Como esclarecido pela Prof.ª FF (Doc. n.º 4 Resposta à Oposição, [00:24:08]–[00:25:27]; [00:37:42]), a determinação da janela terapêutica — doses seguras e eficazes em doentes — só é possível em ensaios de Fase II, não podendo voluntários saudáveis fornecer tais dados. Os depoimentos das testemunhas da Recorrida confirmam esta limitação: Prof. GG ([00:19:07]–[00:19:32], pág. 347/543) e Prof. OO ([02:11:12]–[02:11:22], pág. 498/543) afirmam que a eficácia terapêutica não pode ser concluída com base em ensaios de Fase I.
Além disso, a TBA já havia clarificado que ensaios de Fase I não são concebidos para avaliar eficácia clínica ou segurança em doentes, devendo apenas servir para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e segurança geral em indivíduos saudáveis (par. 5.9.2., Doc. n.º 14 Resposta à Oposição). Em consequência, o perito na especialidade não obtém dos estudos de AA qualquer ensinamento sobre a segurança ou eficácia terapêutica em doentes, e qualquer inferência em contrário pelo tribunal a quo resulta em avaliação incorreta do estado da técnica em comparação com a patente EP’961.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: uns dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de expetativa de sucesso do perito na técnica em testar o regime de dosagem uma vez por dia do Rivaroxabano (Factos 2.10, 2.12, 2.13, 2.20 a 2.26); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do
Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
*
xvii. Os factos não provados 2.14 e 2.15 devem passar a provados?
2. Não se mostra indiciado que:
2.14 BB não apresentou uma expetativa razoável de sucesso, de que o regime de administração da dose reivindicada seria terapeuticamente eficaz em doentes.
2.15 Os ensaios utilizados na BB não são preditivos da eficácia clínica de um regime de dosagem.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.1
Porém, nas suas conclusões Y, Z, AA) e BB) as Recorrentes invocam que nenhum documento BB apresenta qualquer indicação ou justificação de uma expectativa razoável de sucesso quanto à eficácia terapêutica do regime de administração reivindicado em doentes, e os ensaios laboratoriais relatados em BB não são preditivos da eficácia clínica ou segurança do rivaroxabano. O estudo BB utilizou testes experimentais em plasma de indivíduos saudáveis, que não apresentam risco tromboembólico aumentado, pelo que os efeitos medidos não podem ser extrapolados para a população de doentes (cfr. Prof. KK, pág. 27/543, [01:09:51] e [00:07:24]). A ausência de calibração ou validação dos métodos, a elevada variabilidade dos resultados e o número reduzido de indivíduos testados tornam os dados do estudo não reprodutíveis e de relevância clínica limitada (cfr. Prof. HH, pág. 226/543, [00:35:01]–[00:36:07]); Relatórios de especialistas confirmam que os testes laboratoriais de BB não fornecem qualquer informação sobre a eficácia ou segurança clínica em doentes: Prof. FF II (Doc. n.º 7 Resposta à Oposição, paras. 24–28), Prof. RR (Doc. n.º 8 Resposta à Oposição, paras. 43–44), Prof. HH (Doc. n.º 9 Resposta à Oposição, paras. 47) e Prof. FF III (Doc. n.º 10 Resposta à Oposição, paras. 50–51; 8–10); que o Tribunal de Recurso do EPO (TBA) já havia decidido corretamente que os ensaios de BB não eram preditivos de eficácia clínica ou segurança em doentes, reco-nhecendo o carácter experimental e académico do estudo e a ausência de qualquer base para estabelecer um regime de dose única diária de rivaroxabano em forma de libertação rápida (TBA, par. 9.24.2–9.24.3, Doc. n.º 14 Resposta à Oposição) e que portanto, estes factos n.º 2.14 e 2.15 devem ser aditados à lista de factualidade provada e deve ser igualmente aditado o facto “O estudo de BB tratou-se de um estudo académico, que usou testes experimentais, não preditivos do efeito terapêutico do Rivaroxabano em doentes”.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
*
xviii. O facto não provado 2.16 deve passar a provado?
2. Não se mostra indiciado que:
2.16 Estes testes foram de natureza altamente exploratória e não fornecem detalhes suficientes para permitir uma reprodução ou análise adequada dos resultados por um perito na matéria.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, nas suas conclusões CCa) e DD, a Recorrente pugna que seja dado como provado a. 2.16 – Os testes de BB eram exploratórios e não fornecem detalhes sufi-cientes para reprodução ou análise adequada por um perito (Prof. HH, pág. 244/543, [00:21:57]–[00:23:10]) e o estudo BB utilizou testes experimentais, não validados e com erros significativos (substratos, concentrações, desvios-padrão), tornando-os inadequados para decisões sobre dosagem ou previsões de eficácia clínica (Prof. HH, pág. 12/124 e 244/543; Prof.ª FF; Prof. KK), pelo que os factos 2.16 a 2.18 deveriam constar da lista de factos provados.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
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xix. O facto não provado 2.17 deve passar a provado?
2. Não se mostra indiciado que:
b. 2.17 – Estes testes não permitem determinar a frequência de dosagem em Fase II, e os dados apresentados não sustentam conclusões clínicas (Prof.ª FF; Prof. KK; Prof. HH, [00:12:21]; [00:53:20]).
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, na sua conclusão CCb), a Recorrente pugna que Estes testes não permitem determinar a frequência de dosagem em Fase II, e os dados apresentados não sustentam conclusões clínicas (Prof.ª FF; Prof. KK; Prof. HH, [00:12:21]; [00:53:20]).
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
xx. O facto não provado 2.18 deve passar a provado?
2. Não se mostra indiciado que:
c.2.18 Nenhum clínico responsável teria alguma vez sugerido um regime de dosagem de uma vez por dia para um primeiro ensaio de Fase II com base em tais dados.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, na sua conclusão CCc), a Recorrente pugna que Nenhum clínico responsável teria alguma vez sugerido um regime de dosagem de uma vez por dia para um primeiro ensaio de Fase II com base em tais dados.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
xxi. Os factos não provados 2.19. a 2.23 devem passar a provados?
2. Não se mostra indiciado que:
2.19 Mesmo que se considere o valor nominal, tanto a descrição escrita como a tabela de dados da BB apontam para a necessidade de um regime de administração de doses de, pelo menos, duas vezes por dia.
2.20 O sucesso clínico e a segurança da associação de um regime de dose única diária com a forma farmacêutica reivindicada, ou seja, o rivaroxabano sob a forma de comprimidos de libertação rápida, não seriam de esperar e são particularmente não óbvios.
2.21 À data de prioridade, um regime de administração de dose única diária não seria uma opção óbvia nem haveria uma expetativa razoável de sucesso com tal regime de administração.
2.22 O facto de a dose única diária de rivaroxabano sob a forma de um comprimido de libertação rápida ser tão segura e eficaz e até comparável à dose diária (duas vezes por dia) foi, inesperado e surpreendente.
2.23 Na altura da prioridade da patente, a escolha de um regime de dosagem de uma vez por dia para o rivaroxabano, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, estava longe de ser óbvia.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, nas suas conclusões EE), FF) e GG) a Recorrente considera que mesmo considerando o valor nominal, os dados da BB indicam a necessidade de doses de, pelo menos, duas vezes por dia (Prof.ª FF, [01:12:20]; [01:34:50]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]); Um regime de dose única diária com comprimidos de libertação rápida não era de esperar que fosse seguro ou eficaz, sendo particularmente não óbvio (Prof.ª FF, [00:28:19]–[00:35:14]; Prof. HH, [00:21:50]); à data de prioridade, tal regime de dose única diária não era óbvio nem proporcionava uma expetativa razoável de sucesso (Prof.ª FF, [00:28:19]–[00:35:14]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]); a segurança e eficácia da dose única diária, comparável à administração bid (bidiária), foi inesperada e surpreendente; que a escolha de um regime OD de rivaroxabano à data da prioridade estava longe de ser óbvia, como corroboram experiências clínicas reais, decisões de comités éticos e autoridades reguladoras, e os depoimentos de especialistas (Prof.ª FF, [00:28:19]–[00:35:14]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]; Doc. 5, Parecer Dra. EE); que o
BB consistia num poster resumido de Fase I, com ensaios farmacodinâmicos (EPT, PITT, PiCT, ETP) em voluntários saudáveis, mas com dados escassos, pequenos desvios-padrão e métodos não descritos, não replicáveis e não validados (Prof.ª FF, [01:12:20]; [01:34:50]; Prof. HH, [00:32:25]–[00:39:04]). Os efeitos aparentes até 24h eram especulativos e, na realidade, a maioria dos parâmetros já não mostrava efeito significativo após 12h, indicando a necessidade de regime bid ou tid. Assim, os dados de BB não permitiam expectativa razoável de sucesso para OD nem serviam de base para decisões de dosagem em Fase II e adicionalmente, o sucesso comercial do Xarelto e a aceitação pelos médicos e doentes reforçam a presença de atividade inventiva (Doc. 5, Parecer Dra. EE; Prémios Dr. SS) e como tal, os factos 2.19 a 2.23 devem ser dados como provados.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
xxii Os factos não provados.2.24. a 2.26 devem passar a provados?
2. Não se mostra indiciado que:
2.24 Apenas a investigação levada a cabo pelos inventores conduziu à invenção tal como reivindicada, ou seja, apenas o ensaio excecionalmente grande de variação de 12 doses incluído na patente, juntamente com outros resultados da investigação interna da Bayer que não estavam publicamente disponíveis na data de prioridade, proporcionou aos inventores o resultado de que poderia valer a pena experimentar um regime de administração uma vez por dia.
2.25 O especialista teria abordado a situação clínica com precaução, evitando administrar doses mais elevadas num regime de toma única diária, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, tendo em conta as complicações hemorrágicas conhecidas com os inibidores do fator Xa, como o razaxabano, e porque não existe antídoto para o rivaroxabano.
2.26 O perito da especialidade teria tentado desenvolver um comprimido de libertação controlada, o que também foi tentado pela queixosa no início do desenvolvimento do rivaroxabano.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, nas suas conclusões HH), II) e JJ) a Recorrente invoca que apenas a investigação interna dos inventores, incluindo o ensaio de 12 doses e outros resultados não publicados da Bayer, permitiu identificar que um regime de dose única diária poderia ser viável (Prof.ª FF, Doc. 4, 7 e 10 da Resposta à Oposição); Um especialista teria evitado doses altas em regime OD e comprimi-dos de libertação rápida, devido a riscos hemorrágicos e à ausência de an-tídoto (Prof.ª FF, Doc. 4, par. 92; Prof. KK, Doc. 5, pars. 22, 25, 35, 58); Inicialmente, o perito teria considerado desenvolver comprimidos de libertação controlada, como tentado pela Bayer; que os ensaios de fase I de AA indicavam semivida terminal de 4–6 h, apontando para dose bidiária ou tridiária (Prof.ª FF, [01:03:13]–[01:04:22]; Prof. KK, [00:55:03]–[00:19:19]). O primeiro ensaio de fase II foi planeado com regime bidiário. Depoimentos confirmam que o desenvolvimento envolveu múltiplas decisões não óbvias, sem projeto pré-definido de once daily (Prof.ª FF, Doc. 4, pars. 142–146; Dr. SS, Doc. 6, pars. 50–68); Peritos na matéria consideraram que a dose once daily em comprimido de liberta-ção rápida seria “irresponsável” e “eticamente injustificável” na época (Prof.ª FF, Doc. 4, par. 92; TT, par. 7; Dr. SS, Doc. 6, par. 13). Como tal, os factos 2.24 a 2.26 devem ser dados como provados.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
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xxiii. Os factos não provados 2.29 a 2.31 devem passar a provados?
2. Não se mostra indiciado que:
2.29 Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961.
2.30 A dosagem de 2,5 mg está indicada para um regime de uma vez por dia.
2.31 A característica técnica relativa à concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, é uma característica intrínseca do composto rivaroxabano e é reproduzida pelos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada.
Porém, na sua conclusão KK) os Recorrentes sustentam que :
a.2.29 - Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as ca-racterísticas técnicas da reivindicação 1 da EP’961, conforme demonstrado pela Dra. EE (Doc. 5, requerimento 08.05.2025), incluindo:
a. i. Comprimido de libertação rápida (literal nos RCMs do Rivaroxa-bano STADA e CICLUM; por equivalência para STADA – cápsulas, com base na bioequivalência com Xarelto, conforme Guidelines EMA e jurisprudência BoA I-D-9.10);
ii Administração oral (literal, RCMs, Ponto 3 e 4.2);
iii Contendo rivaroxabano, com semivida ≤10h (literal nos RCMs, Ponto 4.9; característica intrínseca do composto, redundante, conforme análise da Dra. EE);
iv Tratamento seguro e eficaz de distúrbio tromboembólico (literal, RCMs, Ponto 3 e 5.1);
v Administração não mais do que uma vez por dia durante ≥5 dias (literal, RCMs, Ponto 4.2).
b.2.31 - A característica relativa à semivida ≤10h é intrínseca ao rivaroxabano e reproduzida nos medicamentos genéricos da Stada, pelo que é redundante e não limitativa (Dra. EE, Doc. 5, análise característica 3 da reivindicação 1).
Como tal, os factos 2.29 e 2.31 devem ser dados como provados existindo infra-ção literal para Rivaroxabano STADA – comprimidos e por equivalência para Ri-varoxabano STADA – cápsulas.
Dá-se aqui por reproduzida a fundamentação que antecede da factualidade não provada constante da sentença relativamente ao facto não provado 2.10.
Porém, na sua conclusão KK), as Recorrentes invocam que Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as ca-racterísticas técnicas da reivindicação 1 da EP’961, conforme demonstrado pela Dra. EE (Doc. 5, requerimento 08.05.2025), incluindo: i. Comprimido de libertação rápida (literal nos RCMs do Rivaroxa-bano STADA e CICLUM; por equivalência para STADA – cápsulas, com base na bioequivalência com Xarelto, conforme Guidelines EMA e jurisprudência BoA I-D-9.10); Administração oral (literal, RCMs, Ponto 3 e 4.2); Contendo rivaroxabano, com semivida ≤10h (literal nos RCMs, Ponto 4.9; característica intrínseca do composto, redundante, conforme análise da Dra. EE); Tratamento seguro e eficaz de distúrbio tromboembólico (literal, RCMs, Ponto 3 e 5.1); Administração não mais do que uma vez por dia durante ≥5 dias (literal, RCMs, Ponto 4.2) e a característica relativa à semivida ≤10h é intrínseca ao rivaroxabano e reproduzida nos medicamentos genéricos da Stada, pelo que é redundante e não limitativa (Dra. EE, Doc. 5, análise característica 3 da reivindicação 1) e como tal, os factos 2.29 e 2.31 devem ser dados como provados existindo infra-ção literal para Rivaroxabano STADA – comprimidos e por equivalência para Ri-varoxabano STADA – cápsulas.
Contrapôs a Recorrida que estes “factos” não provados podem ser divididos em dois grupos: e os outros dizem respeito à alegada (pela Bayer) falta de qualidade e relevância dos dados recolhidos pela equipa do Prof. BB sobre os efeitos farmacodinâmicos do Rivaroxabano (Factos 2.15 a 2.19); ); como nota prévia, cumpre salientar que os todos estes “factos” dados como não provados pelo TPI não são mais do que conclusões de facto, subjetivas, e não factos, que resultam da alegação da Bayer em resposta à invocada nulidade da EP’961; que para efeitos da apreciação da atividade inventiva da EP’961, à Stada competia demonstrar e convencer o Tribunal, como o fez, e como explicado nestas alegações de resposta, que o perito técnico chegaria de forma óbvia à invenção, ou seja, ao regime de dosagem de uma vez por dia do Rivaroxabano a partir dos dados revelados nos documentos do estado da técnica compostos pelos Abstracts e pelos Pósteres dos estudos de fase I de AA e de BB, mas também, e com especial relevância, a partir dos dados revelados pelo Formulário de Consentimento do Paciente e pelo Folheto Informativo do estudo de fase II Einstein-DVT; à Bayer competia demonstrar e convencer o Tribunal que os referidos documentos do estado da técnica não levariam o perito na técnica a chegar à invenção de forma óbvia e que, inclusivamente, como alegado, conduziriam o perito para uma solução diferente, ou seja, para um regime posológico do Rivaroxabano de, pelo menos, duas vezes ao dia; acontece que a Bayer não logrou convencer o TPI sobre a bondade das conclusões de facto que indicou para procurar afastar a invocada falta de passo inventivo da EPP’8961, como diz expressamente a sentença recorrida!
Apreciando,
Dá-se aqui por reproduzido o já referido a propósito do facto não provado 2.10., improcedendo assim tão o presente recurso nesta parte.
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Assim, a matéria de facto indiciariamente provada fica assim estabelecida:
1.1 As Requerentes fazem parte de um grupo farmacêutico multinacional - conhecido como BAYER - fundado em ... de ... de 1863 em Wuppertal-Barmen, sob a designação "Friedr. Bayer et. Comp.", resultado da amizade entre dois homens - JJJ e KKK.
1.2 A BAYER é a maior empresa farmacêutica alemã, que emprega mais de 100.000 pessoas em 83 países e distribui os seus produtos em todo o mundo. A Bayer investiga, desenvolve, produz, comercializa e vende produtos farmacêuticos em todo o mundo, concentrando-se, em particular, nas áreas da saúde cardiovascular e da saúde da mulher, bem como em terapêuticas especializadas em oncologia, hematologia e oftalmologia.
1.3 A BAYER investe recursos consideráveis na investigação e desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos para melhorar o tratamento e os cuidados dos doentes em todo o mundo. Em 2021, por exemplo, a Bayer investiu 5,4 mil milhões de euros em investigação e desenvolvimento, o que corresponde a um rácio de custos de I&D de 13% das vendas totais da empresa e de 17,3% das vendas da Divisão Farmacêutica.
1.4 Em 2022, a Bayer aumentou o montante do investimento para 6,57 mil milhões de euros. Atualmente, a Bayer tem em curso mais de 30 projectos com diferentes orientações médicas na sua carteira de produtos farmacêuticos.
1.5 O seu programa de investigação e desenvolvimento conduziu à produção e difusão de muitos produtos farmacêuticos, incluindo o que está em causa no presente processo, o XARELTO®.
1.6 A BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, ora Primeira Requerente, é titular da EP 1845961.
1.7 A BAYER AG, ora Segunda Requerente, é titular da respectiva Autorização de Introdução no Mercado (EMEA/H/C/944) do medicamento (de referência) que contém a referida substância ativa RIVAROXABANO - XARELTO®.
1.8 Através da sociedade portuguesa BAYER PORTUGAL, LDA., ora Terceira Requerente, o medicamento contendo a referida substância ativa RIVAROXABANO - XARELTO® - é comercializado no mercado português.
1.9 RIVAROXABANO é o nome genérico (DCI - Denominação Comum Internacional), utilizado em Farmácia, do composto cujo nome químico é 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)fenil]oxazolidin-5-il]metil]tiofeno-2carboxamida e de fórmula
1.10 O rivaroxabano é normalmente utilizado na forma livre (não sal) como substância ativa em medicamentos.
1.11 RIVAROXABANO é a substância activa do medicamento XARELTO comercializada na forma farmacêutica de comprimidos revestidos por película (em blisters), nas doses de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg, cujas AIMs foram concedidas à empresa BAYER A.G., respectivamente, em 22 de Maio de 2013, 30 de Setembro de 2008 e 9 de Dezembro de 2011.
1.12 O medicamento XARELTO® constitui um dos principais produtos farmacêuticos das Requerentes, tanto a nível nacional como mundial.
1.13 Em Portugal, o volume de vendas operacionais do medicamento XARELTO® atingiu entre os anos de 2019 e 2023 (31 de Dezembro de 2023), os seguintes montantes (em euros):
 | 2019 | 2020 | 2021 | 2022 | 2023 |
| Vendas Vendas operacionais Xarelto Xarelto Xarelto | 56.363.066 € | 51.132.201 € | 59.099.460 € | 66.066.756 € | 62.023.000 € |
1.15 O RIVAROXABANO é um inibidor direto do fator Xa, altamente seletivo, interrompendo as vias intrínsecas e extrínsecas da cascata de coagulação sanguínea e inibindo a formação de trombina e o desenvolvimento de tromboses.
1.16 Xarelto® é utilizado na prevenção do tromboembolismo venoso, bem como no domínio das doenças tromboembólicas graves. É um medicamento reconhecido para o tratamento de doenças potencialmente fatais associadas a perturbações da coagulação sanguínea. Previne a formação de coágulos sanguíneos (trombos), que podem conduzir a oclusões de veias ou artérias ou causar embolismo pulmonar, ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais, sendo por isso potencialmente fatais.
1.17 A utilização uma vez por dia está indicada para todas as formas de dosagem de Xarelto® nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg.
1.18 A patente portuguesa n.º 1845961, da titularidade da Autora Bayer Intellectual Property Gmbh, tem como epígrafe “Tratamento de Distúrbios Tromboembólicos com Rivaroxabano”.
1.19 Foi pedida em 19 de Janeiro de 2006, reivindicando a prioridade da patente EP20050001893, de 31.01.2005 econcedida em 22 de Abril de 2015, foi publicada em 22 de Abril de 2015, no Boletim Europeu de Patentes e validada em Portugal em 31 de Agosto de 2015.
1.20 Tem como data limite de vigência o dia 19 de Janeiro de 2026.
1.21 O resumo da EP n.º 1845961é do seguinte teor:
A presente invenção relaciona-se com o campo da coagulação do sangue, mais especificamente, relaciona-se com um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa numa forma farmacêutica oral a um paciente que dele necessite, em que o inibidor do fator Xa tem uma concentração de semivida no plasma indicativa de um intervalo de administração de bid ou tid, por exemplo de 10 horas ou menos. (ver parágrafo [0001]).
1.22 Na descrição da EP 961 lê-se :
1.23 São reivindicações da EP'961:
1.24 A patente EP'961 protege o uso de um comprimido de libertação rápida do composto rivaroxabano para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, que é administrado uma vez ao dia, em que o composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos quando administrado por via oral a um doente humano.
1.25 O problema central no tratamento das doenças tromboembólicas é a perturbação do equilíbrio extremamente delicado de factores pró-coagulantes e anticoagulantes. A dicotomia notável entre hemorragia e trombose caracteriza, todos os anticoagulantes como uma classe especial de medicamentos (de risco).
1.26 Na data de prioridade da patente em causa, a terapia padrão para os distúrbios tromboembólicos consistia na administração de heparinas e derivados de heparina (em suma: heparinas, em que "HBPM" significa heparinas de baixo peso molecular) ou antagonistas da vitamina K.
1.27 As heparinas têm um efeito agudo, mas não são biodisponíveis por via oral e têm de ser administradas por via parentérica (i.e. injeção). Isto é doloroso e impraticável para muitos doentes e, por isso, muitas vezes não é uma opção, particularmente para a anticoagulação a longo prazo.
1.28 As heparinas são também biomoléculas complexas e o seu mecanismo de acção é multifatorial, indireto e complicado. Uma única molécula de heparina pode inactivar irreversivelmente um grande número de moléculas de trombina (fator IIa) e de fator Xa, catalisando a activação da antitrombina do próprio organismo. Neste contexto, irreversível significa que as moléculas de fator Xa e de trombina inactivadas ficam permanentemente inactivas e já não podem ser activadas. O restabelecimento da coagulação exige, portanto, a formação de novas moléculas de fator Xa e de trombina.
1.29 As heparinas têm ainda outros efeitos, nomeadamente retardados, que se explicam, por exemplo, pelos metabolitos activos, pela ligação às proteínas plasmáticas e endoteliais e pela libertação do mediador endógeno Tissue Fator Pathway Inhibitor (TFPI), induzida pela heparina.
1.30 Tudo isto já era bem conhecido na data de prioridade da EP’961, em Janeiro de 2005, uma vez que a descoberta da heparina foi há quase 90 anos.
1.31 Os antagonistas da vitamina K (AVK), como o Marcumar® (fenprocoumon), a varfarina e outros AVK com o mesmo mecanismo de ação, inibem competitivamente a biossíntese dependente da vitamina K de quatro factores de coagulação no fígado e são utilizados principalmente para a anticoagulação a longo prazo. A vantagem dos AVK em relação às heparinas é o facto de poderem ser administrados por via oral.
1.32 As desvantagens graves dos AVK são o longo tempo para o início da ação e o tempo de decaimento muito longo, a sua influência no teor de vitamina K na dieta, a sua farmacocinética e farmacodinâmica imprevisíveis e a elevada variabilidade associada ao efeito com uma janela terapêutica muito estreita e um risco exponencialmente crescente de hemorragia no caso de apenas uma ligeira sobredosagem.
1.33 A "janela terapêutica" é o intervalo de dose em que o fármaco pode ser administrado de forma segura e eficaz, ou seja, no caso dos anticoagulantes, o intervalo em que a formação de trombos é evitada de forma segura (ou seja, a subdosagem é evitada) e, ao mesmo tempo, são evitados eventos hemorrágicos graves (ou seja, a sobredosagem é evitada).
1.34 O risco exponencialmente crescente de hemorragia no caso de apenas uma ligeira sobredosagem de AVKs exige um ajuste individualizado da dose e uma monitorização rigorosa de cada doente através de análises sanguíneas regulares e subsequente ajuste da dose.
1.35 Existiam opções de tratamento para as doenças tromboembólicas na data de prioridade, cada uma delas com desvantagens significativas. Ambas exigiam o envolvimento de profissionais de saúde na sua utilização (quer através da injeção necessária, quer através de uma monitorização atenta e do ajustamento da dosagem), de modo a gerir os riscos associados. Ambas eram não específicas devido ao respetivo mecanismo de acção, ou seja, actuavam em diferentes factores ao mesmo tempo, tinham janelas terapêuticas comparativamente estreitas e eram, por isso, difíceis de controlar.
1.36 Na data de prioridade da patente EP'961, existia uma grande necessidade médica de um anticoagulante que pudesse ser administrado por via oral numa dose fixa e que não apresentasse as desvantagens referidas.
1.37 A substância ativa rivaroxabano foi capaz de satisfazer esta necessidade pela primeira vez. O rivaroxabano pode ser tomado por via oral e inibe o fator Xa de forma reversível, ou seja, o efeito do fator Xa para formar trombina a partir da protrombina só é inibido durante um determinado período de tempo. As moléculas de fator Xa existentes estão novamente disponíveis na sua forma ativa após o fim da inibição. No entanto, é também muito importante que o rivaroxabano esteja sempre presente no plasma numa concentração terapêutica, de modo a garantir que a quantidade do rivaroxabano presente no plasma é a necessária para produzir o efeito desejado de forma eficaz e segura contra a trombose.
1.38 Em comparação com os AVK, o rivaroxabano tem um início de acção rápido e também um decaimento comparativamente rápido, o que o torna adequado para o tratamento agudo e frequentemente a longo prazo.
1.39 O XARELTO® foi o primeiro medicamento oral aprovado contendo um inibidor direto de fator Xa ("primeiro na sua classe") e a sua aprovação em 2008 foi celebrada como um avanço e um marco na medicina e reconhecida com muitos prémios importantes. Como o prémio internacional Prix Galien.
1.40 A Organização Mundial de Saúde (OMS) inclui a substância ativa rivaroxabano na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais.
1.41 Os inibidores directos do factor Xa estavam ainda em fase inicial de desenvolvimento à data de prioridade do pedido de patente, em 31.01.2005 e, alguns deles enfrentaram grandes dificuldades.
1.42 No tratamento ou na profilaxia de doenças tromboembólicas, tem de haver sempre uma quantidade suficiente de substância ativa do inibidor do fator Xa no plasma sanguíneo para impedir eficazmente a formação de um trombo. Ao mesmo tempo, a quantidade de substância ativa não deve ser tão elevada que provoque hemorragias graves.
1.43 Em 2005, em particular, não havia antídoto para os novos anticoagulantes orais directos que estavam a ser desenvolvidos na altura, o que significa que uma possível sobredosagem não podia ser facilmente tratada. Também não existiam dados de estudos sobre se o rivaroxabano (ou outro inibidor direto do fator Xa) poderia ser administrado com segurança juntamente com heparinas de ação rápida, por exemplo, para poder tratar tromboses ou embolias em caso de uma subdosagem de rivaroxabano.
1.44 No caso de um medicamento que é administrado várias vezes em doses constantes, é estabelecido um estado estacionário constante após um determinado período de tempo, no qual as flutuações entre a concentração plasmática máxima do medicamento (o chamado "pico", ou seja o pico da curva de concentração plasmática) e as concentrações plasmáticas mais baixas no momento da dose seguinte (o vale) devem situar-se num intervalo de concentração plasmática que não seja demasiado elevado (risco de hemorragia potencialmente fatal) nem demasiado baixo (risco de tromboembolismo potencialmente fatal).
1.45 A extensão destas flutuações "pico a vale" é chamado tempo de semi-vida (t1/2).
1.46 A definição mais simples de semi-vida é o intervalo de tempo em que a concentração plasmática do fármaco diminui 50 %. Assim, a concentração após duas semi-vidas é um quarto do valor inicial (25 %), após três semi-vidas um oitavo (12,5 %), após quatro semi-vidas um décimo sexto (6,25 %), após cinco semi-vidas um trigésimo segundo (3,13 %) e após seis semi-vidas um sexagésimo quarto, ou seja, apenas cerca de 1,56 % do valor inicial.
1.47 Para um fármaco com uma semi-vida de 4 horas, a concentração apenas desce para cerca de 1,56% do valor inicial após 24 horas (semi-vida de 6 vezes). Este modelo simplificado de eliminação dependente da concentração (50 % de degradação por unidade de tempo) é apresentado no diagrama seguinte:
1.48 O verdadeiro significado clínico da semi-vida para o especialista reside no facto de ser um dos parâmetros a ter em consideração na determinação do regime de dosagem (frequência de administração e número de doses) de um medicamento com doses múltiplas, tendo em vista atingir a concentração de estado estacionário dentro da janela terapêutica, com baixas flutuações entre o pico máximo (Cmax) e mínimo (Cmin) (flutuações "pico a pico") durante as doses múltiplas.
1.49 Se existirem várias semi-vidas, o que acontece, a semi-vida em concentrações plasmáticas que ainda são clinicamente eficazes é crucial, porque o objetivo é encontrar um intervalo de dosagem em que o doente tenha uma concentração plasmática que proporcione uma protecção eficaz contra acontecimentos adversos - neste caso, tromboembólicos.
1.50 A Patente 961 protege um regime de dosagem seguro e eficaz para o inibidor do fator Xa rivaroxabano, para o tratamento profiláctico e terapêutico de perturbações tromboembólicas.
1.51 A forma farmacêutica oral de libertação rápida/imediata liberta o seu ingrediente ativo rapidamente após a administração, ao contrário da chamada libertação modificada (a qual liberta a substância ativa de forma contínua ao longo do tempo).
1.52 O XARELTO®, contém rivaroxabano como substância ativa e é comercializado sob a forma de comprimido de libertação imediata.
1.53 A patente 961 estabelece que o ingrediente ativo rivaroxabano pode ser utilizado de forma segura e eficaz em doentes, mesmo quando administrado uma vez por dia, num grande número de indicações.
1.54 A Requerida –STADA, LDA.– é uma empresa comercial que se dedica à indústria e ao comércio de produtos farmacêuticos.
1.55 A Requerida –STADA, LDA é a titular das AIM de medicamentos genéricos que contém RIVAROXABANO, como substância ativa, cujas AIMs foram autorizadas em 5 de Fevereiro de 2022 e em 1 de Março de 2024, respectivamente.
1.56 O medicamento de referência para o genérico que contém RIVAROXABANO da Requerida é o XARELTO®, o medicamento que contém a substância activa RIVAROXABANO, sob a forma farmacêutica de comprimido revestido por película, cuja comercialização está autorizada nas dosagens correspondentes às AIMs da Requerida, ou seja, 10 mg, 15 mg, 20 mg.
1.57 Com a concessão das AIMs para os medicamentos genéricos contendo o princípio ativo RIVAROXABANO, o INFARMED disponibilizou os Resumos das Características do Medicamento (RCM) e Folhetos Informativos dos medicamentos genéricos RIVAROXABANO STADA da Requerida.
1.58 Encontra-se, igualmente, disponível online, o Public Assessment Report (PAR) dos medicamentos genéricos "RIVAROXABANO STADA - Comprimidos revestidos por película - 10mg, 15mg e 20mg” da Requerida.
1.59 Os medicamentos genéricos da Requerida, RIVAROXABANO STADA, comprimido revestido por película, nas dosagens de 10 mg, 15 mg e 20 mg, já receberam aprovação de preço.
1.60 A EP'961 sucede à Patente Europeia n.º 1261606 (EP'606), que era a patente de base que protegia o ingrediente ativo Rivaroxabano enquanto tal e a sua utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos.
1.61 EP'961 refere-se essencialmente a um regime de dosagem, uma vez por dia do ingrediente ativo conhecido rivaroxabano para o tratamento de distúrbios tromboembólicos, ou seja, o problema técnico objetivo é fornecer um regime de administração oral seguro e eficaz de rivaroxabano para o tratamento profilático e terapêutico de doenças tromboembólicas.
1.62 Encontrar um regime de dosagem de medicamento adequado é de conhecimento comum na indústria farmacêutica e é efetuado rotineiramente através da realização de "estudos de determinação de dose", que geralmente envolvem uma equipa de especialistas.
1.63 O perito na técnica em relação à EP’961 pode ser considerado uma equipa de especialistas composta por um farmacologista (com conhecimentos de farmacodinâmica e farmacocinética) e um médico/clínico especializado no desenvolvimento de medicamentos anticoagulantes para o tratamento de distúrbios tromboembólicos.
1.64 Antes da data de prioridade da EP'961, tinham já sido realizados vários estudos clínicos sobre o ingrediente ativo Rivaroxabano por investigadores que trabalhavam com ou para a Bayer.
1.65 Alguns resultados desses estudos foram divulgados na 45ª Reunião Anual da “American Society of Hematology”, realizada em San Diego, EUA, entre 6 e 9 de Dezembro de 2003 (a "Conferência ASH ").
1.66 Esses resultados foram publicados, entre outros, nos seguintes documentos:
− O Poster de BB et al., intitulado "Effects of Bay 59-7939, an Oral, Direct FXa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers".
− O Resumo de BB et al. intitulado "Effects of BAY 59-7939, an Oral, Direct Fator Xa Inhibitor, on Thrombin Generation in Healthy Volunteers", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3003.
− O Resumo de AA et al. intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of Bay 59‐7939, an oral, direct Fator Xa inhibitor, in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de novembro de 2003, Abstract #3004.
− O Abstract de AA et al. intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BAY 59‐7939 an oral, direct factor Xa inhibitor in healthy male subjects", Blood, 2003, vol. 102, 16 de Novembro de 2003, Abstract #3010.
− O Poster de AA et al., intitulado "Single dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".
− O Poster de AA et al., intitulado "Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct FXa inhibitor in healthy male subjects".
1.67. O Poster BB deve ser lido em conjunto com o Abstract correspondente (Abstract #3003) e com os Posters e Abstracts de AA (Abstract #3004 e Abstract #3010).
1.68. O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.
1.69 O Poster BB afirma que o composto BAY 59-7939 (Rivaroxabano) é um inibidor direto do Fator Xa (FXa) seletivo, altamente potente, que está a ser desenvolvido para a prevenção e tratamento do distúrbio tromboembólicos, que mostrou ser bem tolerado em doses únicas e múltiplas até 30mg, e que é rapidamente absorvido após administração oral, com uma semivida terminal de 9-12 horas.
1.70 O estudo BB foi realizado em 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre os 27 e os 37 anos, que foram randomizados para receber Rivaroxabano (numa dose oral única de 5mg no dia 1 e numa dose oral única de 30mg no dia 14, ou vice-versa – 8 sujeitos) ou um placebo (4 sujeitos).
1.71 As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).
1.72. Em relação aos resultados, afirma-se o seguinte no Poster BB: "O ETP (pico ou AUC) foi reduzido significativamente (em comparação com os perfis placebo) por ambas as doses de 5mg e 30mg de BAY 59-7939, com efeito máximo em 2-4 horas. A inibição do ETP-pico e ETP-AUC (induzida pelo fator tecidular ou colagénio) por 30mg de BAY 59-939 manteve-se durante 12 horas (Figura 3)."
1.73 E que: O PITT (Tc) foi prolongado significativamente (em comparação com os perfis placebo) com a dosagem de 30mg de BAY 59-7939. O prolongamento máximo da Tc foi de, aproximadamente, 2 vezes por 5mg de BAY 59-7939 e de, aproximadamente, 4 vezes pela dosagem de 30mg (em comparação com o grupo placebo), e foi observado 2-4 horas após a administração da dosagem. O aumento do PITT foi mantido com 30mg de BAY 59-7939 durante 12 horas (Figura 4a).
1.74 E também: O PICT foi prolongado significativamente (em comparação com os perfis de placebo) com as dosagens de 5mg e 30mg de BAY 59-7939. O prolongamento máximo foi de, aproximadamente, 2 vezes por 5mg de BAY 59-7939 e 3 vezes pela dosagem de 30mg, e foi observado 2 horas após a administração. O PICT foi prolongado por mais de 12 horas após o tratamento com 5mg e 30mg de BAY 59-7939 (Figura 4b).
1.75 O Poster BB afirma ainda, com referência aos estudos de fase I de AA et. al.: (Abstracts #3004 e #3010) que O FXa foi inibido dependente da dose após a administração de BAY 59-7939. A inibição máxima foi observada 2 horas após tratamento (28% e 56% de inibição após tratamento com 5mg e 30mg de BAY 59-7939, respetivamente). A inibição do FXa está estreitamente correlacionada com o ETP, tal como demonstram os valores do pico ETP.
1.76 O Poster BB apresenta as seguintes conclusões:
O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular).
O efeito do BAY 59-7939 na geração de trombina foi demonstrado em ensaios sem plaquetas e em ensaios à base de PRP. Em contraste, os inibidores indiretos do FXa (ou seja, dependentes da antitrombina III) naturalmente inibem apenas o FXa que não é protegido pelo complexo plaquetas-protrombinase.
O BAY 59-7939 não só inibiu o tempo de atraso da geração de trombina (PITT-Tc), como também teve um efeito profundo tanto na extensão máxima da geração de trombina (Pico ETP) como na quantidade total de trombina gerada (ETP-AUC). Esta observação sugere uma característica adicional do BAY 59-7939, uma vez que os inibidores do FXa mais fracos prolongam apenas o tempo de atraso sem afetar a quantidade total de geração de trombina.
Alguns parâmetros (por exemplo, pico ETP) indicam um efeito farmacodinâmico duradouro do BAY 59-7939, o que sugere adequação para um regime de dosagem uma vez por dia.
Os efeitos do BAY 59-7939 oral na geração de trombina intrínseca e extrínseca e PICT, que são mediados pela inibição direta do FXa, indicam que o BAY 59-7939 é um anticoagulante promissor que merece investigação clínica adicional.
1.77 O Resumo de BB # 3003 refere-se ao mesmo estudo que o Poster BB.
1.78 No Resumo de BB # 3003 são apresentados os seguintes dados:
1.79 Lê-se na conclusão, do Resumo de BB # 3003:
… o BAY 59-7939 exibiu inibição da geração de trombina dependente da dose, quer nas plaquetas, quer no plasma, utilizando estímulos extrínsecos (FT) ou intrínsecos (colagénio) para ativação plaquetária.
Uma dose única de 30 mg exerceu um efeito sustentado em certos testes de produção de trombina durante um período que foi até às 24 horas. O fator Xa foi inibido de uma forma dependente da dose após a administração de
BAY 59-7939. A inibição máxima, observada 2 horas após a administração do medicamento, foi de 28% e 56%para as doses de 5 mg e 30 mg, respetivamente.
1.80 O estudo de escalonamento de dose múltipla (Resumo AA # 3004), refere-se a um estudo clínico de fase I do rivaroxabano em voluntários saudáveis do sexo masculino, no qual se investigou a segurança, a tolerabilidade, a farmacodinâmica e a farmacocinética de doses múltiplas de rivaroxabano.
1.81 Envolveu 64 sujeitos saudáveis do sexo masculino que foram randomizados para receber Rivaroxabano, em doses diárias múltiplas sucessivas de 5mg uma vez ao dia, 5mg duas vezes ao dia, 5mg três vezes ao dia e depois 10mg, 20mg e 30mg duas vezes ao dia, ou um placebo.
1.82 No Resumo AA #3004 é afirmado o seguinte: As mudanças relevantes nos parâmetros PD ainda estavam presentes após 12 horas. Os parâmetros de segurança padrão não foram afetados e não foram observados sinais ou sintomas de hemorragia em todo o intervalo posológico. Além disso, o BAY 59-7939 não afetou o tempo de hemorragia em nenhuma dosagem. Foi observado um aumento proporcional à dosagem na AUC após a primeira dosagem e no estado estacionário. A Cmax foi atingida após 2,5-4 horas; A semivida terminal foi de 4 a 6 horas. Não houve indicação de acumulação indevida do fármaco para além do estado estacionário para todos os seis regimes posológicos. Este estudo demonstrou que o BAY 59-7939 tem farmacodinâmica e farmacocinética dependentes de dose previsíveis sem sinais ou sintomas de hemorragia. Em conclusão, a administração oral de BAY 59-7939 foi segura e bem tolerada em dosagens até 30mg duas vezes por dia.
1.83 O estudo escalonamento de dose única (Resumo AA # 3010) envolveu a administração a 103 sujeitos saudáveis do sexo masculino de diferentes dosagens únicas entre 1,25mg e 80mg de comprimidos de Rivaroxabano, ou soluções orais de 5mg e 10mg de Rivaroxabano.
1.84 No Resumo AA # 3010 é afirmado o seguinte: Todos os perfis de FD eram dependentes de dose. O BAY 59-7939 mostrou um rápido início de ação, observando-se os efeitos máximos após 2 horas. (...) O tempo de hemorragia não foi prolongado em nenhuma dosagem. (...).
1.85 A conclusão do Resumo AA # 3010 refere o seguinte: Neste estudo, o BAY 59-7939 foi seguro e bem tolerado numa vasta gama de dosagens orais (1,25-80mg), com farmacodinâmica e farmacocinética dependentes de dose previsíveis. Estes dados sugerem que o BAY 59-7939 proporciona uma anticoagulação previsível com um excelente perfil de segurança.
1.86 No Poster AA (estudo de dose única), os resultados relatados em relação à farmacodinâmica foram os seguintes: Todos os parâmetros farmacodinâmicos tiveram curvas tempo-resposta dependentes da dose semelhantes, embora a magnitude das curvas variasse dependendo do parâmetro. No geral, os parâmetros farmacodinâmicos foram ligeiramente mais afetados após a administração da solução oral do que após a administração de comprimidos.
1.87 Em termos de atividade e especificidade do FXa é afirmado o seguinte: A inibição mediana do FXa variou entre 20% para os comprimidos de 5 mg a 61% para os comprimidos de 80 mg (Figura 1). O efeito inibitório máximo sobre a atividade do FXa foi observado 1-4 horas após a administração do comprimido e retornou ao intervalo normal (0,7-1,2 U/mL) dentro de 24 horas para dosagens de até 40mg. A atividade do FXa permaneceu elevada além de 24 horas para as dosagens de 60mg e 80mg. O BAY 59-7939 foi específico para o FXa e não afetou a FIIa (Figura 2) ou a antitrombina III (Figura 3).
1.88 Os resultados relativos à farmacocinética foram os seguintes: A concentração plasmática de BAY 59-7939 aumentou proporcionalmente à dose após a administração de soluções orais e dosagens de comprimidos até 10mg, e foi menos do que proporcional à dose em dosagens mais elevadas, muito provavelmente devido à baixa solubilidade e absorção incompleta (Figura 7). Os perfis de concentração plasmática-tempo mostraram uma rápida absorção após a administração da solução. As concentrações plasmáticas máximas foram atingidas após 30 minutos e o t1/2 foi estimado em 3-4 horas.
1.89 O Poster AA (estudo de dose única) apresenta as seguintes conclusões:
- O rivaroxabano foi seguro e bem tolerado em todas as dosagens e formulações.
- O rivaroxabano demonstrou inibir seletivamente o FXa sem afetar a FIIa ou a antitrombina III. Foram observados perfis tempo-efeito dependentes de dose e previsíveis para os parâmetros farmacodinâmicos. Foi observada uma estreita correlação entre os efeitos farmacodinâmicos e as concentrações plasmáticas do rivaroxabano.
- O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do rivaroxabano.
1.90 Em termos de farmacocinética, o Poster AA (estudo de dose múltipla) diz que a Cmax foi atingida 2,5-4 horas após a administração, e a [semivida] da dosagem de 5mg foi de 5,4 horas, e bem assim, que para as dosagens de 10mg e 30mg, a média [semivida] foi de 5,8 horas, e para a dosagem de 20mg foi de 3,7 horas.
1.91 O Poster AA (estudo de dose múltipla) apresenta as seguintes conclusões:
- O rivaroxabano foi seguro e bem tolerado após administração de dosagens múltiplas em todas as dosagens testadas sem sinais ou sintomas de hemorragia. O rivaroxabano inibiu a atividade do FXa e afetou de forma dependente da dose os parâmetros farmacodinâmicos PT, aPTT e HepTest.
- Foi demonstrada farmacodinâmica e farmacocinética previsíveis dependentes da dose, que indicaram que o rivaroxabano é adequado para administração duas vezes por dia até 30 mg.
- Existe uma estreita correlação entre o prolongamento do TP e as concentrações plasmáticas
- O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do rivaroxabano.
1.92 À data de prioridade da EP'961, já estavam a decorrer estudos clínicos de fase II com o Rivaroxabano.
1.93 Um desses estudos de fase II com Rivaroxabano que estava a decorrer, à data de prioridade da EP'961, é o chamado estudo Einstein-DVT (IMP 11528 - NCT00395772), no qual foram testadas três doses uma vez ao dia (od) de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano em mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP).
1.94 Os resultados desse estudo Einstein-DVT foram reportados num artigo de CC et al. publicado na revista Blood, de 15 de Setembro de 2008, Volume 112, Número 6, páginas 2242 a 2247.
1.95 O estudo Einstein-DVT teve início em Dezembro de 2004 e terminou em Dezembro de 2005, de acordo com o extrato do sítio web “clinicaltrials.gov” relativo ao ensaio clínico NCT00395772.
1.96 O tratamento do primeiro paciente do estudo Einstein-DVT teve início em 24 de Dezembro de 2004.
1.97 O Formulário de Consentimento do paciente desse estudo Einstein-DVT, datado de 22 de Novembro de 2004, mas aprovado ainda antes dessa data, foi disponibilizado ao público antes da data de prioridade da EP'961.
1.98 O Comité de Revisão de Ética Médica do Hospital e da Faculdade de Medicina da Universidade de Groningen emitiu um parecer sobre o estudo Einstein-DVT em 23 de Novembro de 2004, com base, nomeadamente, no Formulário de Consentimento.
1.99 Os participantes no estudo Einstein-DVT receberam também, antes do início do estudo, um Folheto de Informação ao Paciente sobre o estudo, que é uma espécie de “passaporte médico” que o paciente deve trazer consigo por razões de segurança, para que os outros interessados (hospital, médico de família ou dentista) possam ser informados da participação do paciente no estudo.
1.100 O estudo Einstein-DVT foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsínquia.
1.101 Os participantes foram encorajados a discutir o estudo e o Formulário de Consentimento com familiares, amigos e o seu médico de família.
1.102 O estudo Einstein-DVT é um estudo de fase II, de determinação de dose com Rivaroxabano.
1.103 O estudo Einstein-DVT envolveu a administração de três doses orais uma vez ao dia de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano, ou o comparador, a mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP) aguda.
1.104 O estudo Einstein-DVT teve como objetivo determinar a dosagem de uma vez ao dia óptima de Rivaroxabano para o tratamento da TVP em comparação com o tratamento habitual.
1.105 As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida.
1.106 Para conceber o estudo Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores baseou-se na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas.
1.107 A randomização dos pacientes teve início em Dezembro de 2004 e o tratamento do primeiro paciente teve lugar em 24 de Dezembro de 2004.
1.108 Foi obtido o Consentimento Informado por escrito de todos os pacientes que participaram no estudo Einstein-DVT, de acordo com a Declaração de Helsínquia.
1.109 A conceção do estudo Einstein-DVT e a aprovação do protocolo do estudo ocorreram, antes de Dezembro de 2004
1.110 Os dados de PK que mostram a semivida de um fármaco são o ponto de partida, juntamente com os dados de farmacodinâmica (PD), para prever e escolher um regime de dosagem do fármaco que se espera ser seguro e eficaz.
1.111 É prática corrente utilizar a semivida determinada nos estudos de fase I para desenvolver escolhas do regime de dosagem a testar nos estudos subsequentes de determinação da dose de fase II.
1.112 A patente EP'961 indica que a semivida da concentração plasmática do Rivaroxabano foi determinada no estudo de fase I de escalonamento de dose múltipla de AA como sendo entre 4 e 6 horas e que era surpreendente que uma administração oral de uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com uma semivida de concentração plasmática de 10 horas ou menos, como o Rivaroxabano, demonstrasse eficácia.
1.113 A EP'961 foi concedida com base no facto de o Rivaroxabano ter uma semivida de concentração plasmática igual ou inferior a 10 horas.
1.114 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga que o Rivaroxabano foi administrado uma vez ao dia sob a forma de comprimidos de libertação rápida para o tratamento da TVP, uma doença tromboembólica.
1.115 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT divulga três doses de Rivaroxabano (10mg, 20mg e 30mg), administradas uma vez ao dia, que têm uma expectativa razoável de serem eficazes.
1.116 O Formulário de Consentimento diz que o objetivo do estudo Einstein-DVT era determinar qual das doses de uma vez ao dia de 20mg, 30mg ou 40 mg era a dosagem ótima de Rivaroxabano para o tratamento dessa doença tromboembólica.
1.117 O Formulário de Consentimento do estudo Einstein-DVT declara que já havia sido determinada a dosagem ótima do Rivaroxabano para a prevenção da trombose em doentes submetidos a cirurgia de substituição da anca.
1.118 O perito na técnica tinha ainda conhecimento de que os estudos de fase II estão sujeitos a requisitos de aprovação exigentes e extensos por parte das autoridades regulamentares e dos comités de ética e, também, que os estudos se baseiam nos dados dos estudos anteriores pré-clínicos e de fase I.
1.119 O Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina, mediante a inibição do fator Xa, e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.
1.120 A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente, e que era superior a 10 horas na população de idosos.
1.121.A Requerida obteve as suas AIMs com base nos dados publicados pela Bayer relacionados com a farmacocinética, a farmacodinâmica, bem como com a eficácia e a segurança da substância activa.
1.122 A Autoridade reguladora não exigiu que a Requerida efectuasse quaisquer estudos clínicos ou estudos pré-clínicos para provar que o seu produto tinha a mesma segurança e eficácia que o XARELTO®, porque assumiu que teria o mesmo perfil de segurança e eficácia que o XARELTO®.
1.123 A Requerida não solicitou nem obteve autorização da Primeira Requerente para, por qualquer forma, explorar a invenção protegida pela PATENTE EUROPEIA EP 1845961, validada em Portugal.
1.124 O medicamento XARELTO® é o principal produto farmacêutico das Requerentes, tanto a nível nacional como mundial.
1.125 As requerentes ficarão privadas dos lucros relativamente ao medicamento XARELTO®, em consequência de as necessidades do mercado virem a ser, em parte, satisfeitas pelas requeridas, com os medicamentos genéricos contendo a substância activa RIVAROXABANO.
1.126 Em Portugal, o volume de vendas do medicamento XARELTO® atingiu, até à data, várias dezenas de milhões de euros.
1.127 As vendas (actuais e futuras) dos medicamentos que contêm a substância ativa RIVAROXABANO pelas requeridas corresponderão, necessariamente, a outras tantas vendas que deixariam de ser feitas do XARELTO®.
1.128 A presença no mercado dos medicamentos contendo a substância activa RIVAROXABANO pelas requeridas irá diminuir, a margem de lucros das requerentes.
1.129 A comercialização dos medicamentos em causa pela requerida acabará por ter um impacto no preço do medicamento original XARELTO®, na medida em que as requerentes, por razões de concorrência e de comercialização, serão obrigadas a reduzir também o preço deste medicamento.
1.130 Os hospitais podem adquirir os medicamentos genéricos através de ajustes directos que permitirão que a Requerida possa fornecer o referido medicamento contendo RIVAROXABANO a estes hospitais.
1.131 A Requerida pode também fornecer os Hospitais, estabelecimentos do Sistema Nacional de Saúde, através de um concurso público, obtendo adjudicação para a comercialização dos seus medicamentos, com a inerente redução dos lucros das Requerentes.
1.132 O facto de a Requerida poder praticar preços mais baixos resulta sobretudo do facto de não terem quaisquer custos de investigação e desenvolvimento de novos medicamentos, nem custos de marketing e promoção junto dos profissionais de saúde, uma vez que a substância ativa utilizada no seu medicamento genérico é bem conhecida (através da experiência do XARELTO®) dos prescritores, não sendo necessário demonstrar a sua eficácia e segurança clínica através de estudos morosos e de custos elevados.
1.133 A validade da Patente 961 está a ser discutida nos tribunais, por todo o Mundo, com várias decisões proferidas em sentido contraditório.
1.134 O Rivaroxabano é quase exclusivamente prescrito a pessoas idosas (com 60 anos ou mais).
1.135 O Rivaroxabano tem uma semivida de concentração plasmática superior a 10 horas na grande maioria dos pacientes a quem é administrado.
1.136 O estudo de AA et al. contém cinco autores dos quais quatro são autores do estudo de BB et al, concretamente AA, AAA, YY; e XX.
1.137 Colaboraram ainda nos estudos de BB, EEE, DDD, SS, ZZ e WW.
1.138 Os estudos de AA et al e de BB et al (Abstract e Poster) foram elaborados por investigadores que incluem co-autores da própria Bayer.
1.139 Os comprimidos são a forma farmacêutica mais comum de libertação imediata.
1.140 O Rivaroxabano também foi designado no estado da arte (documentos técnicos) com o nome de código “BAY-7939”.
*
2) Não se mostra indiciado que:
2.1 O impacto da entrada ilícita e inesperada de genéricos no mercado afectará as vendas do XARELTO®, com perdas brutas que podem representar 26 049 660 euros no primeiro ano.
2.2 O impacto estimado nas vendas baseia-se no caso do medicamento genérico APIXABAN da Teva Pharma, que iniciou a comercialização em Outubro de 2023 em Portugal, com importante perda de vendas do ELIQUIS® (marca do APIXABAN da Pfizer/BMS).
2.3 O ELIQUIS® foi afetado com uma perda de 62% das vendas no primeiro mês em relação ao mês anterior e uma perda cumulativa de 50% no terceiro mês em relação ao período antecedente.
2.4 E mesmo que o "RIVAROXABANO STADA - Comprimido revestido por película - 10mg, 15mg, 20mg e (15mg) + (20mg)" seja posteriormente retirado do mercado, o preço do XARELTO® manter-se-á ao preço com desconto para evitar os problemas práticos e de reputação causados pela tentativa de aumentar o preço para o preço original.
2.5 Todos os investigadores do estudo Einstein-DVT estavam também sujeitos a um acordo de confidencialidade explícito.
2.6 Os participantes no estudo Einstein-DVT não são membros do público e estavam também sujeitos a uma obrigação de confidencialidade, pelo menos implícita, para com o público.
2.7 Devido ao carácter agudo do tratamento da TVP, os (potenciais) participantes no estudo tiveram apenas algumas horas para decidir sobre a sua participação e não tiveram oportunidade de discutir a participação no estudo com terceiros.
2.8 A utilização do código interno da Bayer BAY 59-7939 em vez do nome do ingrediente ativo é outra indicação clara da confidencialidade fundamental do conteúdo do estudo que pode ser reconhecida pelo doente.
2.9 O estudo Einstein-DVT não se destinava "apenas" a encontrar a melhor dose, pelo contrário, tratava-se da prova de conceito para uma eficácia e segurança adequadas de uma dose única diária de rivaroxabano numa forma de dose de libertação rápida.
2.10 Nenhum dos documentos de última geração contém qualquer indicação, e muito menos justifica uma expetativa razoável de sucesso, de que o rivaroxabano, com a sua curta semi-vida de apenas 3-6 h, possa ser eficaz e seguro num regime de dose única diária, e muito menos quando administrado como um comprimido de libertação rápida.
2.11 O documento mais avançado exclui efetivamente o ensino de um regime de administração diária de uma dose, antecipando claramente um regime diário de duas doses, mostrando a curta semi-vida do rivaroxabano e ensinando que os efeitos só se mantêm durante cerca de 12 horas.
2.12 Nem os resumos e posters de AA nem qualquer outro artigo de ponta, incluindo BB S et al: "Effects of BAY-7939, an oral, direct fator Xa inhibitor, on thrombin generation in healthy volunteers" Blood, Vol. 102, 11, 2003: Abstract 3003 e o BB Poster, fornecem ao perito na área uma expetativa razoável de sucesso no que diz respeito à segurança e eficácia clínica do regime de administração da referida dosagem.
2.13 Como se trata de um ensaio de fase I em indivíduos saudáveis, AA não poderia ter "estabelecido" que um regime de 30 mg uma vez por dia de rivaroxabano seria seguro e eficaz para os doentes.
2.14 BB não apresentou uma expetativa razoável de sucesso, de que o regime de administração da dose reivindicada seria terapeuticamente eficaz em doentes.
2.15 Os ensaios utilizados na BB não são preditivos da eficácia clínica de um regime de dosagem.
2.16 Estes testes foram de natureza altamente exploratória e não fornecem detalhes suficientes para permitir uma reprodução ou análise adequada dos resultados por um perito na matéria.
2.17 Estes testes, são totalmente inadequados para serem considerados na determinação da frequência de dosagem para um estudo de Fase II em doentes. Além disso, os dados e os gráficos apresentados no poster demonstram que a conclusão referida é insustentável e não tem apoio.
2.18 Nenhum clínico responsável teria alguma vez sugerido um regime de dosagem de uma vez por dia para um primeiro ensaio de Fase II com base em tais dados.
2.19 Mesmo que se considere o valor nominal, tanto a descrição escrita como a tabela de dados da BB apontam para a necessidade de um regime de administração de doses de, pelo menos, duas vezes por dia.
2.20 O sucesso clínico e a segurança da associação de um regime de dose única diária com a forma farmacêutica reivindicada, ou seja, o rivaroxabano sob a forma de comprimidos de libertação rápida, não seriam de esperar e são particularmente não óbvios.
2.21 À data de prioridade, um regime de administração de dose única diária não seria uma opção óbvia nem haveria uma expetativa razoável de sucesso com tal regime de administração.
2.22 O facto de a dose única diária de rivaroxabano sob a forma de um comprimido de libertação rápida ser tão segura e eficaz e até comparável à dose diária (duas vezes por dia) foi, inesperado e surpreendente.
2.23 Na altura da prioridade da patente, a escolha de um regime de dosagem de uma vez por dia para o rivaroxabano, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, estava longe de ser óbvia.
2.24 Apenas a investigação levada a cabo pelos inventores conduziu à invenção tal como reivindicada, ou seja, apenas o ensaio excecionalmente grande de variação de 12 doses incluído na patente, juntamente com outros resultados da investigação interna da Bayer que não estavam publicamente disponíveis na data de prioridade, proporcionou aos inventores o resultado de que poderia valer a pena experimentar um regime de administração uma vez por dia.
2.25 O especialista teria abordado a situação clínica com precaução, evitando administrar doses mais elevadas num regime de toma única diária, e muito menos sob a forma de um comprimido de libertação rápida, tendo em conta as complicações hemorrágicas conhecidas com os inibidores do fator Xa, como o razaxabano, e porque não existe antídoto para o rivaroxabano.
2.26 O perito da especialidade teria tentado desenvolver um comprimido de libertação controlada, o que também foi tentado pela queixosa no início do desenvolvimento do rivaroxabano.
2.27 Os medicamentos “Rivaroxabano Stada (cápsulas)” estão a ser comercializados em Portugal e a Stada comunicou ao Infarmed a intenção de lançar estes medicamentos no mercado português.
2.28 Os pacientes do estudo Einstein-DVT estavam sujeitos a restrições de confidencialidade.
2.29 Os medicamentos Rivaroxabano da Stada reproduzem todas as características técnicas da reivindicação 1 da EP'961.
2.30 A dosagem de 2,5 mg está indicada para um regime de uma vez por dia.
2.31 A característica técnica relativa à concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, é uma característica intrínseca do composto rivaroxabano e é reproduzida pelos medicamentos genéricos de rivaroxabano da Stada.
*
IV- FUNDAMENTAÇÃO DE DIREITO
1ª Questão de direito : Em sede de procedimento cautelar, perante sentença de improcedência proferida na acção principal impõe-se considerar suficientemente indiciado que o requerente/autor não beneficia do bonus fumus iuris por si invocado ?
O art. 362º (com a epígrafe relação entre o procedimento cautelar e a acção principal), nº 1, do CPC, estatui que sempre que alguém mostre fundado receio de que outrem cause lesão grave e dificilmente reparável ao seu direito, pode requerer a providência (conservatória ou antecipatória) concretamente adequada a assegurar a efectividade do direito ameaçado.
Por sua vez o art. 364º, nº 1, do mesmo Código, estabelece que o procedimento cautelar é dependência de uma causa que tenha por fundamento o direito acautelado e pode ser instaurado como preliminar ou como incidente de acção.
Com as providências cautelares pretende-se garantir o efeito útil da acção, prevenindo a ocorrência ou continuação de danos, ou antecipando os seus efeitos visados através de medidas definitivas.
O referido art. 364º, nº 1, consagra as características da instrumentalidade e dependência. O procedimento cautelar surge para servir o fim da acção, e assim a relação entre o processo cautelar e o processo principal (de que aquele depende) é uma relação instrumental, o que significa que a providência cautelar é emitida na pressuposição ou na previsão da hipótese (instrumentalidade hipotética) de vir a ser favorável ao autor a decisão a produzir no processo principal.
Por sua vez o nº 4 de tal normativo estatui que nem o julgamento da matéria de facto, nem a decisão final proferida no procedimento cautelar, têm qualquer influência no julgamento da acção principal. Como se vê, a lei estabelece uma não eficácia da providência cautelar em relação à acção principal. Na verdade, naquela, factores como o carácter sumário da mesma e perfunctório das diligências probatórias, a celeridade imposta pela natureza e objectivos da providência, até mesmo a convicção do julgador, levam a que a decisão proferida no processo cautelar tenha uma natureza precária/indiciária, insusceptível de influenciar a decisão na acção definitiva (principal).
Mas se isto é assim já não o é no caso contrário, ou seja, a influência que o processo principal pode ter ou tem no procedimento cautelar. Aqui as razões já são outras. Por isso, o juiz deve ponderar os elementos e as decisões constantes do processo principal, porque rodeadas de maior solenidade, de contraditório e por isso de garantias de maior acerto do que a prova sumária feita no processo cautelar.
Isto é, a lei veda a influência da apreciação do processo cautelar na apreciação da acção principal, mas não inibe o contrário, ou seja, que na apreciação desta o juiz não possa servir-se dos elementos constantes daquele. Mesmo que tenhs sido interposto recurso na acção principal (vide neste preciso sentido o Ac. do STJ de 30.9.1999, em BMJ nº 489, págs. 294 e segs. que acompanhámos).
Com efeito, as providências cautelares dependem praticamente em absoluto de uma ação já instaurada ou a instaurar, acautelando ou antecipando provisoriamente os efeitos da decisão definitiva, na pressuposição de que esta será favorável ao requerente, (cfr. Abrantes Geraldes, Temas da Reforma do Processo Civil, III Volume, Procedimento Cautelar Comum, 4.ª edição, Almedina 2010, pág. 150).
Com efeito, observa o mesmo prestigiado Autor (Temas da Reforma cit., loc. cit., págs. 161/162) que embora não existam obstáculos formais á dedução de pretensão cautelar quando na acção principal já tenha sido proferida decisão desfavorável ao requerente, ainda não transitada em julgado, esse facto não deixará de ser valorado, repercutindo-se negativamente na apreciação de um dos requisitos substantivos da providência: a probabilidade quanto à existência do direito.
Bastando nas providências cautelares a verificação da provável existência do direito, a sua negação apurada no âmbito de um processo com as garantias do contraditório e propiciador de maior segurança jurídica constituirá um obstáculo de muito difícil transposição ao decretamento de uma medida cautelar.
Aquando da prolação da decisão cautelar, o juiz não deixará de relevar a decisão favorável ou desfavorável que eventualmente já tenha sido proferida no processo principal, mesmo que ainda não tenha transitado em julgado, (Neste sentido vai igualmente Teixeira de Sousa, em Estudos sobre o Novo Processo Civil, 2ª Ed., pág. 233).
Ora, resulta do histórico da acção principal destes autos (acção nº 222/21.0YHLSB) que no pretérito dia 18 de Setembro de 2025 foram julgados totalmente improcedentes os pedidos deduzidos pela A. nesses autos e totalmente procedente o pedido reconvencional deduzido pela R., e consequentemente foi decidido absolver a Ré do peticionado pela A e declarar a nulidade da PT’961, por falta de novidade e de actividade inventiva, com as necessárias consequências legais (não produção de efeitos), em relação ao território nacional.
Assim, a aqui requerida, ré na acção principal foi aí absolvida, dos pedidos formulados pela aí autora, ora requerente/apelante e foi julgada procedente a reconvenção, declarar a nulidade da PT’961, por falta de novidade e de actividade inventiva, com as necessárias consequências legais (não produção de efeitos), em relação ao território nacional.
A demonstração pelo requerente da titularidade do direito de propriedade industrial para os efeitos do art.345º do CPI supõe a existência dum juízo positivo por parte do juiz de que o resultado do processo principal será provavelmente favorável ao autor.
Porém, em face do já decidido na acção principal, pese embora a sentença aí proferida ainda não tenha transitado em julgado, resultado infirmado o bonus fumus iuris de que, desde logo, dependia a presente providência cautelar, antes se indiciando a nulidade da PT’961, por falta de novidade e de actividade inventiva, com as necessárias consequências legais (não produção de efeitos), em relação ao território nacional, face ao apurado e decidido na acção principal.
Aceitar outra tese, a da recorrente, seria desvirtuar a finalidade da providência. O requerente dela acabaria por conseguir com a providência aquilo que não logrou com o processo principal de que ela é dependência e no qual buscou a mesma medida, mas definitiva.
Com efeito, tendo a acção principal da presente providência cautelar já sido julgada totalmente improcedente e totalmente procedente o pedido reconvencional deduzido pela aqui Requerida com a consequente declaração da nulidade da PT’961, por falta de novidade e de actividade inventiva, com as necessárias consequências legais (não produção de efeitos), em relação ao território nacional, por sentença ainda não transitada em julgado, tendo consequentemente o resultado do processo principal sido desfavorável às aí autoras, aqui Requerentes, importa concluir que não há probabilidade séria da existência do direito de propriedade industrial invocado, nem bonus fumus iuris para os efeitos do artº345º do CPI, conduzindo inelutavelmente à improcedência do presente procedimento cautelar
Admitir tese contrária seria desvirtuar a finalidade da providência cautelar, já que o requerente dela acabaria por conseguir com a providência aquilo que não logrou com a acção principal de que ela é dependência e no qual buscou a mesma medida, mas definitiva.
O que necessariamente sempre implicaria a improcedência do presente recurso e confirmação do decidido na sentença recorrida.
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2ª Questão de direito:
Em sede de procedimento cautelar e tomando em conta a presunção de validade de que goza a EP ‘961, esta deve ser declarada nula, por falta de novidade e atividade inventiva?
(A este propósito, seguiremos muito de perto, plea excelência da sua posição, o Acórdão do Tribunal da Relação de Lisboa de 17-09-2025; www.dgsi.jtrl.pt-Proc. nº 128/24.1YHLSB.L1, relatado pelo Sr. Juiz Desembargador Alexandre Au-Yong Oliveira, aqui 2º adjunto, de que o ora relator também foi adjunto).
Acresce que “em sede de Direito, as Recorrentes sublinham, em primeiro lugar, que a EP 961 beneficia de uma presunção de validade nos termos do artigo 4.º do CPI, tendo sido concedida após um rigoroso exercício de exame e oposição, pelo que o ónus da demonstração da sua invalidade recai inteiramente sobre a Recorrida, tendo a mesma que demonstrar que a patente é ostensivamente nula de acordo com jurisprudência deste mesmo Tribunal da Relação de Lisboa.
192. A Recorrida discorda de tal entendimento, sublinhando que “a conclusão pela invalidade da patente esgrimida para afastar o requisito fumus boni iuris não pressupõe prova exuberante e ostensiva sobre a invocada invalidade, a qual seria sempre uma exigência excessiva em sede cautelar onde a prova é indiciária.”
193. Sobre este primeiro ponto, conforme dispõe o artigo 345.º do Código de Propriedade Industrial: “O tribunal exige que o requerente forneça os elementos de prova para demonstrar que é titular do direito de propriedade industrial ou do segredo comercial, ou que está autorizado a utilizá-lo, e que se verifica ou está iminente uma violação.
194. Mais resulta do artigo 4.º, n.º 2, do mesmo diploma legal: “Sem prejuízo do que se dispõe no número seguinte, a concessão de direitos de propriedade industrial implica mera presunção jurídica dos requisitos da sua concessão.”
195. Nesta sede, no Ac. TRL de 09-04-2025, processo 362/22.9YHLSB-A.L1-PICRS, pode ler-se: “A invocação da nulidade da patente, a título de exceção, apenas se verificará, em sede cautelar, em situações em que é flagrantemente óbvio que a patente é nula.”
(…)
198. Da nossa parte cremos que é difícil fixar, em sede jurisprudencial, regras gerais rígidas sobre o conhecimento da (in)validade de uma patente em sede de procedimento cautelar. Como todas as decisões judiciais incidentes sobre casos concretos, cremos que a análise deve ser casuística.
199. Como o presente caso bem demonstra, este tipo de processos raramente se ficam por uma discussão ligeira e sumária das questões colocadas aos tribunais. Conforme resulta do Relatório supra, em sede de primeira instância o presente procedimento cautelar demorou um ano inteiro. A audiência de julgamento comportou 6 sessões. Em tais sessões os depoimentos foram prestados de forma demorada e exaustiva, como revelam as transcrições dos respetivos depoimentos amavelmente apresentadas a este Tribunal pelas Recorrentes. Tais transcrições totalizam 793 páginas. Foram, portanto, exaustivamente inquiridos, além de outros, diversos especialistas nas matérias em discussão, em concreto (…) Foram juntos muitos documentos. Só da Oposição contam-se 31 documentos e do Requerimento Inicial outros 35. Dentro da documentação junta, contam-se inúmeros pareceres e declarações escritas de especialistas (…) Foram juntas diversas decisões de tribunais europeus incidindo sobre a mesma matéria Para um resumo de algumas recentes decisões judiciais nesta matéria, veja-se, https://www.juve-patent.com/cases/showdown-in-munich-federal-patent-court-revokes-xarelto-patent/ .
200. Este enorme manancial probatório foi detalhadamente analisado pelo tribunal a quo numa sentença com mais de 100 páginas (…).
201. Como é sabido, o processo é resultado do trabalho das partes e dos tribunais. Não se pode afirmar, neste caso, que em primeira instância a discussão tenha sido ligeira e sumária.
202. Neste contexto cremos, pois, que teria sido difícil senão mesmo impossível, mantermo-nos nesta instância por uma discussão ligeira e sumária das questões.
203. O que realmente importará, assim, é se a prova produzida nesta fase, cujo ónus obviamente recai sobre a Recorrida, enfermou de forma clara os requisitos de validade da patente aqui em causa, sem prejuízo, claro está, dos ulteriores desenvolvimentos processuais a que naturalmente está sujeito o presente procedimento cautelar.
204. Passemos, pois, a apreciar a exceção da nulidade da patente.
Dos requisitos da novidade e atividade inventiva.
205. A sentença recorrida entendeu, nesta fase indiciária, que se verificava a nulidade da patente quer por falta de novidade, quer por falta de atividade inventiva. Nos dizeres da sentença: “Conclui-se assim, não só pela falta de novidade como pela falta de actividade inventiva da patente 961, esta atendendo ao supra referido estado da técnica, o que determina a nulidade da PT 961.”
206. Vejamos.
207. Como é sabido, para determinada invenção se apresentar como novo para efeitos de patenteabilidade, deve divergir, dir-se-ia quantitativamente, do estado da técnica no momento da respetiva prioridade (cf. artigo 54.º, n.º 1, do Código de Propriedade Industrial). Ou seja, a invenção deve representar um plus ou um acrescento, em relação a tudo que tudo que foi tornado acessível ao público (estado da técnica), na data da prioridade.
208. Tal diferença ou adição ao estado da técnica, a novidade, não deve ser confundida com o segundo requisito da patenteabilidade, ou seja, a atividade inventiva. Neste segundo requisito avalia-se se a invenção, em termos qualitativos, é não-óbvia no contexto do estado da técnica e do ponto de vista de um perito da especialidade, ou seja, se deve ser considerada suficientemente criativa para fundamentar o monopólio subjacente à concessão da patente (artigo 54.º, n.º 2, do Código de Propriedade Industrial) Neste sentido, Lionel Bently e Brad Sherman, Intellectual Property Law, 4. ed (Oxford Univ. Press, 2014), 529..
209. Recorde-se que, segundo o artigo 55.º, n.º 1, do mesmo diploma legal: “O estado da técnica é constituído por tudo o que, dentro ou fora do País, foi tornado acessível ao público antes da data do pedido de patente, por descrição, utilização ou qualquer outro meio.”
210. A EP 961, aqui em causa, sucedeu à Patente Europeia n.º 1261606 (EP'606), , que era a patente de base que protegia o ingrediente ativo ... enquanto tal e a sua utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos (…).
211. A EP 961 trata, assim, de uma patente de uso secundário, concedida ao abrigo da regra especial prevista no artigo 54.º, n.º 5 da Convenção da Patente Europeia (CPE) e no artigo 53.º, n.º 1, al. b), do Código de Propriedade Industrial.
212. No âmbito da novidade, e para o que releva para o caso concreto, discute-se, em primeiro lugar, se as publicações que foram divulgados na 45.ª Reunião Anual da “American Society of Hematology”, realizada em San Diego, EUA, entre 6 e 9 de dezembro de 2003 (a "Conferência ASH "), são ou não suficientes para afetarem a novidade da EP 961.
213. Referimo-nos, portanto, ao Estudo de BB (divulgado, entre outros, no Poster BB e no Abstract BB #3003), os dois Estudos de AA : um estudo de escalonamento de dose múltipla, em que os sujeitos receberam dosagens crescentes múltiplas ou um placebo (divulgado, entre outros, no Abstract AA #3004) e um estudo de escalonamento de dosagem única, em que os sujeitos receberam administração diária sucessiva do medicamento ou um placebo em dosagens ascendentes únicas durante o período do estudo (Abstract #3010).
214. Tais estudos estão devidamente descritos nos factos provados (…) e são anteriores à data da prioridade da EP 961, que é 31-01-2005.
215. Neste ponto há que clarificar que, na questão de saber se determinada informação pertence ao estado da técnica, deve recorrer-se a documentos únicos, ou seja, não se deve combinar documentos separados (chamado método do mosaico). A única exceção que esta regra comporta, é quando um determinado documento é inextricavelmente lido em conjunto com outro ou outros, da perspetiva de um perito da especialidade.
216. Ora, no que aos estudos descritos em 212 e 213 diz respeito, julga-se que a referida exceção se verifica, desde logo, porque os documentos referidos foram todos apresentados em conjunto na dita conferência.
217. Mais se esclarece que, para que inexista novidade, todos os elementos técnicos da invenção reivindicada têm de estar presentes no estado da técnica. Uma fonte anterior só antecipa o pedido de patente se contiver todos os elementos essenciais da invenção. Contudo, tal divulgação tanto pode ser explícita como implícita. Neste último caso, como já fez notar o Boards of Appeal do EPO: “"implicit disclosure" means disclosure which any person skilled in the art would objectively consider as necessarily implied in the explicit content, e.g. in view of general scientific laws.” (decisão de 24-11-2009, T 1523/07). Ou seja, a divulgação implícita a ter aqui em conta, é aquela que um perito na especialidade tomaria objetivamente em consideração, por estar necessariamente implicado, segundo as leis científicas gerais, num determinado conteúdo explícito. Conforme esclarecido na mesma decisão do EPO: “The implicit disclosure means no more than the clear and unambiguous consequence of what is explicitly mentioned”.
218. Para responder à questão da novidade há, pois, que determinar quais os elementos essenciais da invenção subjacente à patente EP 961.
219. A resposta a esta (sub)questão já foi dada, em certa medida, na nossa resposta à impugnação dos factos (…). Como é hoje reconhecido pelos estudos de metodologia mais atuais, na generalidade dos casos é difícil manter uma divisão estanque entre questão de facto e questão de direito Veja-se, entre outros, A. Castanheira Neves, Metodologia Jurídica: problemas fundamentais, Stvdia Ivridica 1 (Coimbra Ed, 1993); Reinhold Zippelius, Introduction to German Legal Methods, trad. Kirk W. Junker e P. Matthew Roy (Carolina Academic Press, 2008).. Aliás, em decisões do Boards of Appeal do EPO (European Patent Office) as questões essenciais, como a novidade ou a atividade inventiva, são tratadas diretamente com a análise de documentos e outros meios de prova, como declarações escritas (veja-se, por exemplo, a já aludida decisão de 13-09-2017, caso T 0239/16 ou a própria decisão proferida no âmbito da presente patente no caso T 1732/18), o que em muito contribui para a clareza da exposição. Infelizmente, a jurisprudência nacional, na sua generalidade, não partilha desta metodologia, que em muito simplifica o tratamento das questões, sem perder o rigor exigível.
220. De qualquer modo, (….), a invenção visa resolver os problemas subjacentes aos tratamentos de distúrbios tromboembólicos até então utilizados, a saber heparinas e antagonistas da vitamina K.
221. No uso da heparina eram apontados três problemas: i) era administrada por via intravenosa ou subcutânea; ii) a heparina não é seletiva e, assim, inibia uma pluralidade de fatores da cascata da coagulação do sangue ao mesmo tempo; iii) um elevado risco de hemorragia.
222. Ainda segundo a Descrição, “uma segunda classe de anticoagulantes são os antagonistas da vitamina K. Estes incluem, por exemplo, as 1,3-indanedionas, e em especial compostos tais como varfarina, fenprocoumon, dicumarol e outros derivados de cumarina que inibem a síntese de vários produtos de certos fatores de coagulação dependentes da vitamina K no fígado de uma forma não seletiva.” Contudo, nestes “o início da ação é muito lento (tempo de latência para o início de ação de 36 a 48 horas). É possível administrar os compostos por via oral; no entanto, devido ao elevado risco de hemorragia e ao limite do índice terapêutico, são necessários um ajuste individual demorado e monitorização do paciente.”
223. Neste contexto, a EP 961 eliminava aqueles problemas técnicos, pois, segundo a Descrição, “Surpreendentemente, verificou-se agora em pacientes de medicação frequente que a administração oral uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa com um tempo de concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos demonstrou eficácia quando comparada ao tratamento convencional e, ao mesmo tempo, foi tão eficaz como depois da administração duas vezes por dia (bid).”.
224. Ou seja, com a administração do inibidor direto do fator Xa ora em causa – (…) – passava-se a poder tratar os doentes com distúrbios tromboembólicos com uma única dose diária de um comprimido, tomado por via oral, durante pelo menos cinco dias consecutivos, com efeitos eficazes e seguros. E isto sem incorrer naqueles inconvenientes, em concreto, a administração intravenosa, ação anticoagulante não seletiva, elevado risco de hemorragia, ajuste individual demorado e monitorização do paciente.
225. Compreende-se, assim, a decisão de 27-10-2021, do Boards of Appeal do EPO, no caso T 1732/18, relativa à mesma patente aqui em causa, quando refere: “The objective technical problem may thus be defined as providing a safe, effective and convenient oral dosage regimen of "...39" (i.e. ...) for the prophylactic and therapeutic treatment of thromboembolic disorders.”
226. Mais consta do Resumo da patente: “A presente invenção relaciona-se com o campo da coagulação do sangue, mais especificamente, relaciona-se com um método de tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração uma vez por dia de um inibidor direto do fator Xa numa forma farmacêutica oral a um paciente que dele necessite, em que o inibidor do fator Xa tem uma concentração de semivida no plasma indicativa de um intervalo de administração de bid ou tid, por exemplo de 10 horas ou menos.”
227. Assim também se compreendem melhor as reivindicações da patente:
“REIVINDICACÕES
1. O uso de um comprimido de libertação rápida do composto 5-cloro-N-{{(5S)-2-oxo-3-{4-(3-oxo-4-morfolinil) fenil}-1,3-oxazolidin-5-il) metil)-2-tiofenocarboxamida para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico, administrado não mais do que uma vez por dia durante pelo menos cinco dias consecutivos, em que o referido composto tem uma concentração de semivida no plasma de 10 horas ou menos, quando administrado oralmente a um paciente humano.
2. A utilização, de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o distúrbio tromboembólico e o enfarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), enfarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (NSTEMI), angina instável, reoclusão após angioplastia ou bypass aortocoronário, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral.”
228. Obviamente que as vantagens técnicas da toma (…) para os tratamentos referidos são importantes.
229. Note-se, contudo, que a substância ativa Rivaroxabano já tinha sido patenteada para efeitos de utilização no tratamento de distúrbios tromboembólicos (facto n.º 1.61). Assim sendo, a invenção subjacente à EP 961 reduz-se à dosagem reivindicada, ou seja, um comprimido de libertação rápida daquele composto, administrado não mais do que uma vez por dia, durante pelo menos cinco dias consecutivos.
(…)
231. O problema passa, portanto, por saber se os referidos estudos divulgados na conferência de San Diego em 2003 e que, assim, indubitavelmente faziam parte do estado da técnica, já tinham tornado acessíveis ao público todos os elementos essenciais da invenção aqui em causa.
232. Admitimos, neste ponto, algumas dúvidas, diferentemente das certezas expressas na sentença recorrida (e do decidido no processo n.º 97/24.8YHLSB.L1).
233. Como vimos, e conforme se refere nos próprios factos provados, o Poster BB deve ser lido em conjunto com o Abstract correspondente (Abstract #3003) e com os Posters e Abstracts de AA (Abstract #3004 e Abstract #3010).
234. O Poster BB apresenta as seguintes conclusões (…):
- O BAY 59-7939 administrado por via oral dependente da dose inibiu a geração de trombina tanto pela via intrínseca (colagénio) como extrínseca (fator tecidular).
- O efeito do BAY 59-7939 na geração de trombina foi demonstrado em ensaios sem plaquetas e em ensaios à base de PRP. Em contraste, os inibidores indiretos do FXa (ou seja, dependentes da antitrombina III) naturalmente inibem apenas o FXa que não é protegido pelo complexo plaquetas-protrombinase.
- O . BAY 59-7939 não só inibiu o tempo de atraso da geração de trombina (PITT-Tc), como também teve um efeito profundo tanto na extensão máxima da geração de trombina (Pico ETP) como na quantidade total de trombina gerada (ETP-AUC). Esta observação sugere uma característica adicional do BAY 59-7939, uma vez que os inibidores do FXa mais fracos prolongam apenas o tempo de atraso sem afetar a quantidade total de geração de trombina.
- Alguns parâmetros (por exemplo, pico ETP) indicam um efeito farmacodinâmico duradouro do BAY 59-7939, o que sugere adequação para um regime de dosagem uma vez por dia.
- Os efeitos do . BAY 59-7939 oral na geração de trombina intrínseca e extrínseca e PICT, que são mediados pela inibição direta do FXa, indicam que o BAY 59-7939 é um anticoagulante promissor que merece investigação clínica adicional.
235. Lê-se na conclusão, do Resumo de BB # 3003:
- … o BAY 59-7939 exibiu inibição da geração de trombina dependente da dose, quer nas plaquetas, quer no plasma, utilizando estímulos extrínsecos (FT) ou intrínsecos (colagénio) para ativação plaquetária.
-- Uma dose única de 30 mg exerceu um efeito sustentado em certos testes de produção de trombina durante um período que foi até às 24 horas. O fator Xa foi inibido de uma forma dependente da dose após a administração de BAY 59-7939. A inibição máxima, observada 2 horas após a administração do medicamento, foi de 28% e 56%para as doses de 5 mg e 30 mg, respetivamente.
236. O Poster de AA apresenta as seguintes conclusões:
O . BAY 59-7939 foi seguro e bem tolerado em todas as dosagens e formulações.
O BAY 59-7939. demonstrou inibir seletivamente o FXa sem afetar a FIIa ou a antitrombina III. Foram observados perfis tempo-efeito dependentes de dose e previsíveis para os parâmetros farmacodinâmicos. Foi observada uma estreita correlação entre os efeitos farmacodinâmicos e as concentrações plasmáticas do BAY 59-7939.
O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do BAY 59-7939.
237. Por fim, o Poster de AA (estudo de dose múltipla) apresenta as seguintes conclusões:
O . BAY 59-7939 foi seguro e bem tolerado após administração de dosagens múltiplas em todas as dosagens testadas sem sinais ou sintomas de hemorragia. O BAY 59-7939 inibiu a atividade do FXa e afetou de forma dependente da dose os parâmetros farmacodinâmicos PT, aPTT e HepTest.
Foi demonstrada farmacodinâmica e farmacocinética previsíveis dependentes da dose, que indicaram que o BAY 59-7939 é adequado para administração duas vezes por dia até 30 mg.
Existe uma estreita correlação entre o prolongamento do TP e as concentrações plasmáticas.
O bom perfil de segurança, a inibição seletiva do FXa e perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos promissores indicam ser necessária uma investigação adicional do BAY 59-7939.
238. Ora, se as passagens ora sublinhadas efetivamente apontam para um potencial sucesso de uma dosagem única por dia, o certo é que os referidos estudos eram de fase I, envolvendo pessoas saudáveis. Cremos que não podemos extrapolar destes estudos de fase I, para o efetivo uso do medicamento em pessoas doentes. Como refere a decisão do EPO no caso T 1732/18: “As a consequence, the absence of bleeding in the subjects of a phase I trial would be expected but would not necessarily be indicative of clinical safety in patients. On the other hand, if bleeding nevertheless occurred, this would indicate a serious safety problem.”
239. Recorde-se aqui que o estudo BB foi realizado em 12 indivíduos saudáveis do sexo masculino com idades entre os 27 e os 37 anos, que foram randomizados para receber BAY 59-7939 (numa dose oral única de 5mg no dia 1 e numa dose oral única de 30mg no dia 14, ou vice-versa – 8 sujeitos) ou um placebo (4 sujeitos).
240. O estudo de escalonamento de dose múltipla (Resumo AA # 3004), envolveu 64 sujeitos saudáveis do sexo masculino que foram randomizados para receber BAY 59-7939., em doses diárias múltiplas sucessivas de 5mg uma vez ao dia, 5mg duas vezes ao dia, 5mg três vezes ao dia e depois 10mg, 20mg e 30mg duas vezes ao dia, ou um placebo.
241. O estudo escalonamento de dose única (Resumo AA # 3010) envolveu a administração a 103 sujeitos saudáveis do sexo masculino de diferentes dosagens únicas entre 1,25mg e 80mg de comprimidos de BAY 59-7939, ou soluções orais de 5mg e 10mg de BAY 59-7939.
242. Ora, como vimos supra em 217, uma fonte anterior só antecipa o pedido de patente se contiver todos os elementos essenciais da invenção. Tal divulgação tanto pode ser explícita como implícita. Neste último caso, como já fez notar o Boards of Appeal do EPO: “"implicit disclosure" means disclosure which any person skilled in the art would objectively consider as necessarily implied in the explicit content, e.g. in view of general scientific laws.” (decisão de 24-11-2009, T 1523/07). Ou seja, a divulgação implícita a ter aqui em conta, é aquela que um perito na especialidade tomaria objetivamente em consideração, por estar necessariamente implicado, segundo as leis científicas gerais, num determinado conteúdo explícito.
243. Ora, dos referidos estudos de fase I, cremos que a extrapolação da ausência de hemorragias verificadas em pessoas saudáveis para a ausência de hemorragias em pessoas doentes (com a inerente segurança e eficácia do medicamento), não está necessariamente contida nos ditos estudos. Tal conclusão está apenas potencialmente implicada naqueles estudos, carecendo, como os próprios estudos referem, de investigação adicional. Assim sendo, a divulgação destes estudos por si só, não se nos afigura suficiente para afetar a novidade da patente.
244. Já o mesmo não se pode dizer relativamente ao estudo Einstein-DVT”, que (…) foi, nas suas características essenciais, divulgado ao “público”, através da entrega de uma cópia equivalente ao documento n.º 12 da Oposição aos respetivos doentes.
245. É de notar que este estudo não foi tomado em consideração na já aludida decisão do EPO de 27-10-2021, caso T 1732/18.
246. Este estudo encontra-se descrito nos factos provados (…), donde se salienta o seguinte:
“O estudo Einstein-DVT”, envolveu a administração de três doses orais uma vez ao dia de 20 mg, 30 mg e 40 mg de Rivaroxabano, ou o comparador, a mais de 500 pacientes com trombose venosa profunda (TVP) aguda.
O estudo Einstein-DVT. teve como objetivo determinar a dosagem de uma vez ao dia ótima de Rivaroxabano. para o tratamento da TVP em comparação com o tratamento habitual.
As dosagens uma vez ao dia de Rivaroxabano foram administradas sob a forma de comprimidos de libertação rápida.
Para conceber o estudo . Einstein-DVT com a administração de uma vez ao dia de Rivaroxabano para o tratamento da TVP, a equipa de investigadores baseou-se na semivida da atividade anti-Xa conhecida e na inibição observada da geração de trombina em seres humanos até 24 horas.
A randomização dos pacientes teve início em dezembro de 2004 e o tratamento do primeiro paciente teve lugar em 24 de dezembro de 2004.”
247. (…) este estudo coincide, em importante medida, com a própria Descrição da patente aqui em questão e replica as reivindicações da EP 961.
248. Efetivamente, como vimos, a invenção da EP9.61 é, em essência, o tratamento de distúrbios tromboembólicos (em seres humanos), com a administração oral de Rivaroxabano, através de um único comprimido de libertação rápida por dia.
249. Ora, cremos manifesto que tal método de tratamento foi divulgado através do dito estudo, o que necessariamente implica a falta de novidade da patente. Como resulta dos factos provados, estavam a ser testados no estudo três doses únicas diárias de Rivaroxabano (20 mg, 30 mg e 40 mg), administradas por comprimidos de libertação rápida, a pacientes com trombose venosa profunda aguda. A única coisa que estava por determinar, portanto, era qual a dose diária ótima de Rivaroxabano (…), mas tal especificidade não é reivindicada na EP961.
250. É certo que, poder-se-ia ainda argumentar aqui, em sede de novidade, que o que realmente importava era a divulgação dos resultados do dito estudo, e não apenas o conhecimento dos contornos essenciais do mesmo. Recorde-se, os resultados do estudo . Einstein-DVT foram reportados num artigo de CC et al. publicado na revista Blood, de 15 de setembro de 2008, Volume 112, Número 6, páginas 2242 a 2247 (…).
251. No entanto, mesmo que aceitássemos tal argumento – que não aceitamos pelas razões já expostas, em especial, em 248 e 249 –, o certo é que no momento do início do dito estudo Einstein-DVT, o tratamento de distúrbios tromboembólicos, com a administração oral de Rivaroxabano através de um único comprimido de libertação rápida por dia, apresentava-se, (…), como razoavelmente seguro, o que explica que o estudo tenha sido, desde logo, aprovado pelo respetivo Comité Ético em 23 de novembro de 2004.
252. Inelutável se torna assim concluir que, com a divulgação deste estudo ao público, integrando assim o estado da técnica, da perspetiva de um perito da especialidade à data da prioridade – 31-01-2005 –, a invenção subjacente à EP 961, ou seja, o tratamento de distúrbios tromboembólicos, com a administração oral de Rivaroxabano através de um único comprimido de libertação rápida por dia, se não era já óbvia (no seguimento dos aludidos estudos de fase I), manifestamente óbvia se tornou.
253. A solução técnica subjacente à EP 961 carece, assim, de atividade inventiva.
254. Assim sendo, (…) o recurso deve ser julgado improcedente e o decidido deve ser mantido.”
**
V. DECISÃO
Pelo exposto, acordam os juízes deste Tribunal da Relação em :
i. Alterar o facto provado n.º 1.68, para a seguinte redação: “O Poster BB refere-se a um estudo clínico de fase I e de cariz académico patrocinado pela Bayer para determinar o comportamento do Rivaroxabano administrado oralmente na inibição da geração de trombina em sujeitos saudáveis do sexo masculino.”
ii. Alterar o facto provado n.º 1.71, para a seguinte redação:
“As avaliações sobre a inibição de geração de trombina do Rivaroxabano basearam-se em três testes: PITT (tempo de geração de trombina induzida por plaquetas), ETP (potencial endógeno de trombina) e PICT (tempo de coagulação induzida por protrombinase).”
iii. Alterar o facto provado n.º 1.119, para a seguinte redação: “O Rivaroxabano exerce o seu efeito inibindo a geração de trombina, mediante a inibição do fator Xa, e este mecanismo do Rivaroxabano é o mesmo em sujeitos saudáveis e em doentes que sofrem de distúrbios tromboembólicos.”
iv. Alterar o facto provado n.º 1.120, para a seguinte redação: ”A Bayer já sabia, antes da data de prioridade da EP'961, que a semivida do rivaroxabano era mais longa do que as 4-6 horas indicadas na patente, e que era superior a 10 horas na população de idosos.”
v. No mais, julga-se o recurso improcedente e mantém-se o decidido na sentença recorrida.
Custas do recurso pelas Recorrentes e pela Recorrida, na proporção do respectivo decaimento, respectivamente, de 96% e de 4%, (artigo 527.º do CPC).
*
Lisboa, 14-01-2026
Rui A. N. Ferreira Martins da Rocha
Paula Cristina P. C. Melo
Alexandre Au-Yong Oliveira